Doctor Llovet, el sabio del cáncer de hígado: "Quimio y radioterapia no son útiles en este tumor"

En los pasillos del hospital Mount Sinaí de Nueva York se oye hablar en catalán de vez en cuando. Ocurre cuando se encuentran en los pasillos el celebérrimo cardiólogo Valentín Fuster y Josep Maria Llovet. Menos conocido que su compañero, el hepatólogo es, sin embargo, uno de los nombres más importantes de la medicina española de los últimos 50 años. 

Ha marcado un antes y un después en el conocimiento del cáncer de hígado, uno de los más mortales. Sus hallazgos han contribuido a domar esta patología y triplicar su esperanza de vida en los últimos 20 años. Y lo ha hecho, reconoce el propio Llovet, gracias a desarrollarse en un entorno excepcional: el Hospital Clínic de Barcelona, referencia mundial en el cuidado de este órgano gracias a la labor pionera de Joan Rodés.

Llovet habla con la misma precisión con la que investiga. Divide y clasifica sus ideas para exponerlas con la mayor claridad, repite ideas para resaltar los conceptos clave y no se enreda en abstracciones. Aguanta una hora de preguntas con la misma ecuanimidad que reconoce que viajar todos los meses de Barcelona a Nueva York es agotador pero que es algo fundamental si uno quiere hacer una investigación de excelencia.

En la pandemia se constató un aumento del consumo de alcohol en España. ¿Tendrá alguna consecuencia en el futuro?

Para que se produzca un aumento del número de cánceres de hígado tiene que haber un consumo continuado durante años para que produzca una cirrosis hepática, que es la causa que lo predispone. 

Si el consumo es puntual, tiene unas alteraciones relacionadas con la salud, pero no para el cáncer de hígado. Para este tiene que haber un consumo continuado, que se calcula en unos 10 años para que se produzca una cirrosis.

Si hay otros factores, como la infección por los virus de la hepatitis B y C, sí que se puede acelerar. Pero si hablamos de consumo de alcohol puro, sin otro factor de riesgo, no creo que haya un impacto directo.

En las últimas encuestas se dice que los jóvenes están consumiendo menos alcohol. Con esto y la hepatitis C camino de erradicarse, ¿veremos menos tumores en el futuro?

Hay dos perspectivas. El virus de la hepatitis C (VHC) se puede curar en 8 semanas de tratamiento, pero en cuanto a impacto global aún no es muy importante, solo lo es en Occidente. En la mayoría de países con prevalencia muy alta de hepatitis C, el tratamiento no llega a los pacientes. Entonces, la disminución del virus C está pasando ya a nivel europeo pero, globalmente, se calcula que en alrededor de 10 años las tasas podrán ser, no marginales, pero sí más limitadas.

La otra cosa que está pasando es que el alcohol, a pesar de que pueda haber una disminución de la ingesta, es la etiología más estable del cáncer de hígado. El 20% de los cánceres de hígado están relacionados con el alcohol y esto está persistiendo durante los últimos 30 años. Ni sube ni baja a nivel mundial.

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La causa que está subiendo, particularmente en EEUU, es la esteatohepatitis no alcohólica, es decir, el hígado graso tóxico, relacionada con el sobrepeso y la diabetes. El 40% de la población americana tiene sobrepeso. La causa número uno de trasplante por cáncer de hígado se ha relacionado con la esteatohepatitis no alcohólica, ya no es el virus C ni el B.

¿Ya se ha producido ese cambio?

En EEUU ya se ha producido este cambio. En Europa, sobre todo en el sur, tenemos una dieta mediterránea que tiene todos los elementos para prevenir una pandemia de obesidad, pero ya se están dando casos de hepatocarcinoma relacionados con el sobrepeso y la diabetes. La epidemia de esta enfermedad ya está aquí, ha empezado en EEUU y el norte de Europa, pero se está extendiendo. 

¿En España lo será?

En estos momentos no lo es, esto tardará. Todos los pacientes de VHC, en centros académicos como el Clínic, se tratan y se curan: están desapareciendo de la consulta, por suerte. Ha sido una revolución y están desapareciendo de las listas de trasplantes: la hepatitis C está dejando de ser una indicación de trasplante. Ya pasó con el virus B: cuando se pudo controlar, los pacientes dejaron de trasplantarse porque se controlaba con antivirales.

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La causa de esteatohepatitis está aumentando pero aún no está en la misma situación que he visto en EEUU y en el norte de Europa. Tenemos algunos factores idiosincráticos, como comentaba, nuestra dieta es muy distinta a la del norte de Europa y EEUU, y esto es un factor protector.

Entiendo que este cáncer es más prevalente en hombres porque han sido mayores consumidores de alcohol que las mujeres.

No. La incidencia de hepatocarcinoma en el mundo es 2,5 casos por hombre por 1 de mujer. Los estudios que se han hecho para explicar la diferencia entre hombres y mujeres no son concluyentes pero parece que pueda estar relacionado con las hormonas, andrógenos y estrógenos. Los andrógenos serían más procarcinogénicos que los estrógenos, que serían más protectores. Pero estos estudios aún no son concluyentes.

Esta sería la hipótesis más seria. Es un factor que es transversal a todo el mundo: hay muy pocas poblaciones en el mundo en que la incidencia es uno a uno, solo en Mongolia y Guatemala, y hay algunas hipótesis de por qué es esto. En general, siempre es 2 a 1 o incluso 3 a 1.

A pesar de la dieta mediterránea, en España la incidencia del cáncer de hígado es mayor que en otros países.

La ingesta de alcohol es notable, no es despreciable. En los estudios epidemiológicos, el alcohol está infrarrepresentado. Cuando se hacen encuestas a pacientes, se infraestima la ingesta. Pero hay países que lo tienen más normalizado que otros. Si preguntas en China si beben, te dirán que no, pero la ingesta de alcohol es importante. 

En cambio, cuando se ha estudiado cuál es la etiología principal del cáncer, hay dos zonas en el mundo en que era el alcohol: las zonas rurales francesas y el norte de España, por ejemplo, Asturias. Hay una ingesta de alcohol importante y el paciente, médico y entorno social no tienen problemas en comunicarlo. Reflejan más la realidad.

¿Hay alguna causa por la que en el norte de España se hable más de esto?

Yo diría que, objetivamente, la ingesta de alcohol ha sido superior que en el resto del país. 

¿Usted bebe alcohol? ¿Qué opina de la omnipresencia de la bebida en nuestras vidas?

Está integrada socialmente. Yo bebo alcohol con moderación, no regularmente en las comidas pero sí en las celebraciones. Ingestas bajas de alcohol no provocan hepatopatías directamente. La ingesta de menos de un vaso de vino al día no provoca hepatopatías.

Sí que es un primer paso para beber luego dos o tres vasos de vino, y ya empezamos a tener una ingesta sustancial que se asocia a hepatopatía crónica y luego cirrosis. Y dos: la ingesta de alcohol, incluso en pequeñas cantidades, es controvertida desde el punto de vista médico. Desde lo neurológico y psiquiátrico puede haber daños con ingestas moderadas. En cambio, en los estudios epidemiológicos en cardiología con exposición crónica a vino negro, se ha visto que en dosis bajas (un vaso o menos al día) puede estar relacionado con cierta prevención de las complicaciones de la cardiopatía isquémica.

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Yo diría, globalmente, que el alcohol es un gran tóxico y el responsable de un porcentaje muy importante de cánceres, no solo de hígado, por lo que hay que prevenirlo. Si está integrado en la sociedad, como aquí, podría ser más controvertido el daño de la ingesta mínima porque hay datos a favor de la prevención de cardiopatía isquémica pero también de afectación neurológica y psiquiátrica. Sin duda, con ingestas importantes es tóxico y perjudicial para la salud en todos los casos.

El cáncer de hígado no se entiende sin su trabajo. ¿Qué sabemos ahora del hígado que no sabíamos cuando usted empezó a investigarlo?

Un montón de cosas. Yo empecé a estudiarlo en el año 94. En el 99 establecimos la clasificación clínica del cáncer de hígado, la Clasificación de Barcelona, que ha sido adoptada por todas las guías europeas, americanas y asiáticas. En 2007 acabamos el estudio del primer fármaco que fue eficaz en tratamiento sistémico, sorafenib. Antes de este año se habían hecho 100 ensayos clínicos pero ninguno de ellos demostraba la eficacia de ningún fármaco. El sorafenib fue una revolución.

Después de este tratamiento pasamos casi 10 años sin ningún otro tratamiento, hasta que hacia 2017 encontramos el primer medicamento en segunda línea, es decir, en pacientes cuyo tumor progresaba después de sorafenib. Este era regorafenib. A partir de ahí han comenzado a salir tratamientos nuevos. Ahora hay nueve regímenes de medicamentos que van bien, aunque no están aprobados todos todavía.

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¿Cómo se traduce esto en la supervivencia del paciente? Cuando yo empezaba y visitábamos un paciente en estadio avanzado, la supervivencia mediana era de 6 meses. Hoy, este mismo paciente sobreviviría casi 20 meses. Lo que estamos intentando investigar ahora es que, si identificamos al respondedor, y es que hay un 30% de pacientes que tienen respuesta objetiva (el tumor disminuye claramente), la supervivencia se va a más de tres años. Esto es totalmente revolucionario.

Hace 20 años solo podíamos ofrecer manejo del dolor, nutricional y soporte psicológico, pero no había ningún tratamiento eficaz. Ahora, hay nueve regímenes y nos vamos a 20 meses de supervivencia. Y estamos identificado a los respondedores: si los podemos detectar previamente al tratamiento nos iríamos a 30 meses.

¿Por qué era tan difícil encontrar tratamientos para el cáncer de hígado?

La radioterapia, cuando se analizó y aplicó en cáncer de hígado, no era muy selectiva. La metodología no estaba muy refinada y no se podía acotar bien el límite de radiación de los tumores. Se excedía este límite y se producía una toxicidad en el tejido no tumoral, y se asociaba a disfunción hepática. El tumor respondía pero el paciente se descompensaba.

Ahora, con la radioterapia más selectiva, llamada estereotáxica o SBRT, consigue delimitar tan bien el tumor y evitar la irradiación de tejido sano que ahora hay resultados muy prometedores, particularmente en combinación con inhibidores de check-point. Aún no está aprobada, pero ha habido un cambio enorme en la radioterapia, la tecnología permite irradiar solo el tejido tumoral. Esto es un avance muy importante.

La quimioterapia tenía un problema que no tenía en la mayoría de pacientes con otros cánceres, y es que, en cáncer de hígado, el paciente es cirrótico. La cirrosis produce una disfunción notable de la funcionalidad del hígado humano. Y pasaba lo mismo. Podía ser beneficiosa pero producía toxicidad en el hígado porque este ya estaba enfermo, no podía aguantar esa toxicidad. En los primeros ensayos clínicos con quimioterapia había mortalidades del 10%, una cosa totalmente inaceptable, y por eso se desestimó.

La tercera alternativa son las terapias moleculares, que empezaron a desarrollarse a primeros de los años 2000. Nos sorprendió que la primera droga sistémica de terapia molecular que se dio en el mundo, sorafenib, fue la primera que resultó positiva para el cáncer de hígado. Cuando la compañía nos comunicó los resultados, pensé: "¿Estáis seguros?" Porque teníamos la experiencia de 100 ensayos fallidos anteriores. 

La investigación sobre el hígado tiene una tradición muy potente en España, con Joan Rodés, Jordi Bruix y usted, todos relacionados con el Hospital Clínic. ¿A qué se debe esta querencia por un órgano oculto en las entrañas?

Con modestia voy a decir esto. El doctor Rodés creo la unidad de hepatología del Clínic, que llegó a ser la unidad número 1 de Europa y de las cuatro o cinco mejores del mundo. Esto es muy importante. Cuando me llamaron al Clínic en 1994, estaba considerando ir a EEUU. Pero si te llama la unidad número de 1 de Europa de tu especialidad, no lo dudé.

Rodés había creado una unidad con una serie de criterios que eran revolucionarios. Primero: para hacer asistencia excelente había que hacer investigación excelente, porque así el médico estaba en contacto con el último conocimiento que había sobre la enfermedad y la última ventaja terapéutica, y esto tenía un impacto inmediato en el paciente.

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La otra cosa revolucionaria fue subespecializarse. La hepatología ya es una subespecialidad pero, dentro de ella, los hepatólogos no podían hacer de todo: hacía falta uno para cáncer de hígado, otro para hipertensión portal, otro para enfermedades autoinmunes… Ahí es cuando puedes adquirir un prestigio internacional. Esto facilitó un ambiente excelente para la investigación y para la asistencia de alto nivel.

Al mismo tiempo, pasaron dos cosas adicionales. Fuimos de los pocos centros en Europa con UCI, algo muy importante porque los pacientes cirróticos se descompensaban, tenían hemorragias, sepsis... La segunda cosa es que fuimos de los centros pioneros en el trasplante hepático, que revolucionó la hepatología hace 25 años.

¿Se puede ser buen médico investigador sin tener relación con la industria farmacéutica?

En estos momentos conozco a todos los líderes mundiales en hepatocarcinoma y ellos me conocen a mí, no conozco a ninguno que no tenga investigación en su hospital financiada por la industria, o que no sea consultor de la industria.

En mi lista de conflictos de interés tengo relaciones con 10 industrias farmacéuticas que compiten entre ellas: yo no me inclino por ninguna. Me consultan, me piden que ayude en diseños de ensayos clínicos o a hacer investigación traslacional. Esto me facilita una equidistancia: al estar financiado por distintos laboratorios no me caso con ninguna de ellos.

Sí que es verdad que las personas líderes mundiales, particularmente en áreas oncológicas, todas tienen alguna relación con la industria. 

Es algo lógico.

La industria es la que lidera los ensayos clínicos en el mundo, la que facilita la financiación. La que tengo yo es fundamentalmente competitiva: becas de la Unión Europea, del ministerio o del NIH [el instituto de salud de EEUU], también de fuentes privadas, filantrópicas, como la Asociación Española Contra el Cáncer, o Cancer Research UK… pero también de la industria farmacéutica. Para mí no es ninguna limitación siempre que sea algo equilibrado.

¿Cree que podría seguir siendo uno de los investigadores más citados del mundo si desarrollara su actividad en una zona de España que no fuera Cataluña?

Es importante estar en un centro académico de primera línea, y en Madrid hay varios. Hay algunos investigadores en Sevilla, en el Virgen del Rocío, que están en primera línea en hepatología. Pero para estar en primera línea mundial, aparte del talento y el trabajo, tienes que tener entorno. El entorno en la investigación puntera es muy importante. El cáncer de hígado es muy complicado: requiere un buen cirujano, un buen radiólogo intervencionista, un buen hepatólogo, un buen oncólogo, investigación traslacional… Esto solo está al alcance de pocos centros académicos.

Es verdad que se puede hacer fuera de Cataluña pero tienes que tener un centro académico de excelencia porque el entorno para producir este tipo de liderazgo es muy singular.

España ha caído del noveno al undécimo puesto en cuanto al número de investigadores más citados del mundo, justo ahora que parece haber una mayor apuesta por la ciencia. ¿Es solo un espejismo? ¿Nos estamos quedando atrás?

Desde la crisis económica de 2008, ha habido un impacto enorme en la financiación pública en España de la investigación. La crisis económica ha sido muy dura en el área de la investigación. La investigación requiere mucha vocación: nadie viene a hacerse rico. Es una carrera dura, la financiación ha disminuido y esto ha impactado en la investigación.

No sé qué va a pasar con la ley de la ciencia, si va a mejorar el estatus de los investigadores. Desde el punto de vista médico, el país necesita otra perspectiva porque, cuando hablamos de la ley de la ciencia, se habla más de investigadores básicos. Pero nosotros estamos en un área en que somos médicos y hacemos investigación, y esta área no está priorizada en el país. Hay que conseguir que el médico asistencial de estos centros de excelencia tenga horas protegidas para hacer investigación. 

Con las crisis, hay falta de médicos, presión asistencial enorme e incluso en los centros académicos la investigación no es una prioridad. Si me preguntas a mí, si tuviera los recursos públicos para hacer investigación, yo los invertiría en proteger a los médicos con unas cuantas horas de investigación a la semana. Esto en EEUU está muy claro con el physician scientist, médico investigador, y las cuotas van del 50%-50% al 80%-20%, con el 80% de investigación.

En el Idibaps hemos tenido la iniciativa de crear estas figuras, 50-50 y 80-20. Esto hace que a los jóvenes investigadores médicos financiamos el 50% de su salario para hacer investigación. Esta es una iniciativa del hospital pero debería ser extensiva a todo el país.

Usted y Valentín Fuster compaginan su actividad en España con el Mount Sinaí de Nueva York. ¿Coinciden allá? ¿Se oye hablar en catalán en los pasillos del centro?

Totalmente. Además, él me recomendó, en 2004, cuando llegué al Mount Sinaí, un doctorando de mi grupo que ha sido uno de los colaboradores más potentes, el doctor Augusto Villanueva. Lo veo regularmente, a veces en el pasillo, sobre todo cuando se organizan eventos, simposios, etc. Es una persona excepcional, con unas cualidades personales y humanas muy singulares, una capacidad de trabajo, energía, clarividencia y creatividad enorme.

¿Ya se ha acostumbrado a viajar a Nueva York una vez al mes?

Llevo 16 años, acostumbrado estoy, a veces es un poco duro pero a mí me ha dado mucha energía. Trabajar en Nueva York te pone en primera línea mundial: quieras o no, la investigación allá está por delante. Estás expuesto a nuevas tecnologías, nuevos fármacos, antes de que los tengamos aquí. Mis laboratorios en Barcelona y Nueva York trabajan juntos y vamos al unísono, pero es muy importante ir a EEUU.