Un científico manipula un cerebro en sus manos.
La revolución de Cobenfy: de primer fármaco contra la esquizofrenia en 75 años a esperanza contra el alzhéimer
- El nuevo fármaco permite por primera vez actuar sobre los receptores muscarínicos sin provocar efectos adversos intolerables.
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La FDA (Food and Drug Administration) de Estados Unidos anunciaba el pasado mes de enero la aprobación de un nuevo fármaco contra los síntomas de la esquizofrenia. Denominado KarXT pero con el nombre comercial de Cobenfy, traía una revolución inaudita en casi 75 años de medicina psiquiátrica. Su capacidad antipsicótica se basa en conseguir simular los efectos un neurotransmisor, la acetilcolina, en lugar del tratamiento tradicional que bloquea la dopamina. Ahora, este mecanismo está abriendo nuevas posibilidades también contra el alzhéimer.
"Por primera vez, desde que se comenzara a utilizar la clorpromazina en 1952, se da la indicación para esquizofrenia a un fármaco que no actúa directamente sobre los receptores dopaminérgicos", valoraba Celso Arango, jefe de Psiquiatría del Niño y el Adolescente y director del Instituto de Psiquiatría y Salud Mental del Hospital General Universitario Gregorio Marañón, en declaraciones a Science Media Centre. El nuevo fármaco también reduce la dopamina cuando existe hiperactividad psicótica, pero lo hace a través de los receptores muscarínicos.
Es una diferencia importante, porque los receptores muscarínicos se encuentran por todo el cuerpo y su estimulación acarrea importantes efectos adversos. El primer compuesto que forma KarXT, la xanomelina, se desarrolló en la década de los noventa para contrarrestar los síntomas psicóticos precisamente en pacientes de alzhéimer. Sin embargo, su uso declinó porque las personas que recibieron el fármaco en los ensayos eran propensas a sufrir náuseas y vómitos, recoge un artículo publicado recientemente en la revista Nature.
Sin embargo, una farmacéutica con sede en Boston, Karuna Therapeutics, logró en 2009 combinar la xanomelina con trospio, obteniendo la fórmula KarXT-Cobenfy. Este segundo compuesto no atraviesa la barrera hematoencefálica, pero es capaz de bloquear los receptores muscarínicos que causarían los efectos secundarios en el resto del organismo. Así, en las pruebas con pacientes diagnosticados con esquizofrenia, se pudieron observar beneficios cognitivos y antipsicóticos, con efectos adversos mucho más leves que en los ensayos originales.
"La xanomelina ya se probó hace décadas y fue eficaz, pero se abandonó por los efectos secundarios periféricos muscarínicos", detalla Arango. "Ahora han añadido una segunda sustancia (trospium) que bloquea los receptores periféricos para evitar esos efectos secundarios". Además, "al no tener efecto dopaminérgico directo", los efectos "típicos" de los fármacos usados contra la esquizofrenia no aparecen o lo hacen de forma atenuada, "como la sintomatología extrapiramidal (temblores, movimientos incontrolados) o la hiperprolactinemia (exceso de prolactina)".
Tras el éxito de la fórmula como antipsicótico, Karuna Therapeutics ha sido adquirida por el gigante Bristol Myers Squibb en una operación valorada en 14.000 millones de dólares. El nuevo dueño de Cobenfy planea ensayos con una doble vertiente: primero, recuperar su potencial como antipsicótico para pacientes con la enfermedad de Alzheimer, esperando que la atenuación de los problemas con la xanomelina lo hagan más tolerable. Una segunda vía de actuación implicaría comprobar su efectividad con pacientes diagnosticados con trastorno bipolar.
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La clave está en la capacidad de la xanomelina para estimular los cinco receptores muscarínicos, clasificados de M1 a M5. Los efectos sobre el M4 se vinculan a una mayor capacidad antipsicótica, pero el M1 está fuertemente relacionado con la capacidad cognitiva. Según explica Nature, los ensayos en ratones modificados para sufrir una enfermedad compatible con el alzhéimer en humanos experimentaron un ralentizamiento de los procesos neurodegenerativos cuando fueron tratados con un fármaco específico para el M1.
Sin embargo, los estudios a largo plazo señalan potenciales dificultades para la terapia. Dos años después de comenzar el tratamiento para la esquizofrenia con KarXT y retomar su vida fuera del hospital, entre el 11 y 18% de los participantes en el ensayo habían dejado de tomar el fármaco. Aunque reconocían que habían experimentado mejoras, los efectos secundarios eran todavía demasiado adversos como para que pudieran tolerarlo.
