E2F4DN, la revolucionaria terapia 'made in Spain' que abre una nueva vía para curar el alzhéimer

José María Frade encabeza el laboratorio de Generación y Degeneración Neuronal de Vertebrados, perteneciente al Departamento de Neurobiología Molecular, Celular y del Desarrollo del Instituto Cajal. Hace una década su equipo halló que la modificación química de una molécula, E2F4, alteraba el mantenimiento de los procesos funcionales de las células nerviosas. Con esa alteración se producía una cascada de procesos que provocaban, entre otras cosas, la acumulación de placas de beta amiloide y tau en el cerebro.

El descubrimiento les abrió la puerta a desarrollar una versión de esa proteína, E2F4DN, que impide esa modificación química y mantiene la homeostasis, es decir, el equilibrio de los procesos del cerebro. Eso le animó a escindirse del Instituto Cajal con la creación de una pequeña empresa, Tetraneuron, que ha atraído grandes inversores como Johnson & Johnson con la promesa de una terapia génica que cambie el pronóstico de la temida enfermedad, de la que se diagnostica a 40.000 españoles anualmente.

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"Utilizamos un virus que no provoca enfermedad en humanos y que tenga una baja respuesta inmunológica", explica el científico a EL ESPAÑOL, "eliminamos su genoma e introducimos la información genética para la producción de E2F4DN. Lo inyectamos en el líquido cefalorraquídeo, cerca del cerebro; el vector tiene una querencia por las células neurales y conseguimos que esta proteína se genere exclusivamente en la neurona".

Este proceso, que Frade ha simplificado al extremo para hacerlo comprensible a los legos, consigue –en ratones, de momento– mejorar la memoria, la producción de tejido amiloide "y también estamos haciendo que las propias neuronas den información al ambiente para que la inflamación que tiene lugar en el cerebro con el alzhéimer se vea atenuada".

Nueva forma de combatir el alzhéimer

He aquí lo novedoso de esta terapia. Mientras los últimos (y fracasados) esfuerzos investigadores se han centrado en un único objetivo como eliminar las placas de beta amiloide, el enfoque de la terapia génica salida del CSIC es multifactorial.

"Desde hace una década venimos diciendo que la enfermedad de Alzheimer es muy compleja y requiere un abordaje multifactorial", observa. "A mi juicio, el problema es que ha habido una miopía y se abordado el tratamiento dirigiéndose a una diana muy concreta de los múltiples procesos que están teniendo lugar en la patología y esto hace que no haya ningún resultados positivo".

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El investigador se refiere a las decepciones ocurridas con los anticuerpos monoclonales, que no han logrado beneficios clínicos a pesar de ser muy eficaces destruyendo las placas de beta amiloide. Las sospechas de un posible fraude científico en los estudios fundacionales de la hipótesis amiloide, que señala que la acumulación de esta proteína como la causante del alzhéimer, ha redondeado la tormenta perfecta que ha vivido la investigación farmacológica de la enfermedad en los últimos años.

"Hemos logrado transmitir la información a los inversores de que no hay que ir a una única diana, que es el fallo que han tenido las terapias experimentales que se han desarrollado estas dos décadas, sino a algo multifactorial como el caso de nuestra terapia. Estamos convencidos de que, igual que observamos beneficios en ratones, tendrá un efecto positivo en pacientes humanos".

En la actualidad, Tetraneuron está terminando los ensayos en ratones para definir mejor la dosis a emplear en el siguiente paso, que serán los primates. "Hemos hablado con la FDA [la agencia reguladora estadounidense], hemos recibido su feedback y ya tenemos claro cuál es la hoja de ruta desde aquí hasta que lleguemos a humanos", dentro de algo más de un año.

El interés inversor está claro y, de hecho, la empresa fue seleccionada recientemente por el ICEX como parte de un programa para poner en contacto las ideas innovadoras españolas con inversores de Singapur, Australia y el sureste asiático.

Las start-ups biotecnológicas en España

Tetraneuron tiene siete empleados (tres investigadores postdoctorales, dos técnicos y dos licenciados) que trabajan en los laboratorios del CSIC, que es la propietaria de la patente de este compuesto. "Cuando se constituyó la empresa, nos comprometimos a desarrollar la patente y, como contraprestación, tenemos los derechos absolutos de explotación".

Si la constitución de start-ups tecnológicas está viviendo un momento dorado en España, el cuello de botella se encuentra en la financiación. María del Carmen Álvarez, directora de proyecto de Tetraneuron, afirma que "en España se patenta bastante a nivel académico, hay mucha calidad. El problema es que, al principio, se requiere de un capital muy elevado, y el acceso a este capital marca la diferencia con [países emprendedores como] Estados Unidos, donde prácticamente cualquier spin-off de una universidad nace conla financiación bajo el brazo".

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Con todo, en estos diez años desde la creación de esta escisión empresarial del Instituto Cajal, Frade y Álvarez han visto cómo ha cambiado radicalmente el panorama del emprendimiento. "Cada vez es mayor el apoyo que se da a las fases iniciales de los proyectos", explica esta última, "tanto a nivel institucional como privado. Pero sigue faltando un inversor especializado que quiera apoyar proyectos de forma temprana".

Cuando comiencen los ensayos en humanos, la idea es centrarse en las fases tempranas del alzhéimer. Frade comenta que es en estos pacientes "donde se puede hacer una evaluación de si es realmente eficaz el tratamiento ya en el plazo de un año". En aquellos en otras etapas de deterioro cognitivo el tiempo necesario es mayor.

Si se demuestra que la terapia es funcional en estas fases, se puede extender a otros pacientes. Y en el horizonte no está solo el alzhéimer. Al ser una molécula que actúa sobre la homeostasis del cerebro, E2F4DN puede marcar la diferencia en otros procesos neurodegenerativos como el párkinson y el glaucoma. Al tratarse de un camino poco explorado hasta ahora, las posibilidades parecen infinitas y la ciencia española estará a la vanguardia.