Los secretos que esconde el cromosoma Y: de irrelevante a esencial en alzhéimer y cáncer

Porque el papel de este cromosoma, uno de los más pequeños de los 46 que contienen nuestras células –exceptuando las reproductoras–, se parece al de Ken al principio de la película Barbie: es completamente accesorio.

"Para el ser humano, los genes que presenta este cromosoma no son esenciales", explica Laura Valle, investigadora del grupo de cáncer hereditario del Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge y miembro de la Asociación Española de Genética Humana.

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"El hecho de que el sexo femenino no tenga este cromosoma hace que estos genes no sean esenciales para la supervivencia". No solo son secundarios sino que, además, son pocos. Mientras que el cromosoma X contiene unos 900, Y apenas supera el medio centenar. "Muchas regiones no codifican genes, son vacías y no tienen tanta importancia".

De hecho, hasta hace no mucho tiempo se pensaba que la única función que tenía era la de la fertilidad masculina y la espermatogénesis. Por eso solía ser obviado. "En muchos estudios ni se consideraba evaluar el cromosoma Y. Por ejemplo, si el cáncer ocurre tanto en hombres como en mujeres, no merece la pena estudiarlo. Ahora se sabe que puede estar implicado en el cáncer y otras enfermedades como el alzhéimer".

En cada célula somática humana hay 46 cromosomas: todos tenemos las mismas 22 parejas y un cromosoma X. La pareja de este puede ser otro cromosoma X o uno Y. Normalmente, la combinación XX corresponde al sexo femenino y la XY al masculino, aunque hay excepciones como el síndrome de Swyer, en que personas con características sexuales femeninas son portadoras de la combinación XY.

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Ambos cromosomas evolucionaron a partir de un ancestro común hace unos 180 millones de años. Esta carrera temporal tuvo un claro perdedor: Y ha perdido el 97% de sus genes. Incluso hay estudios recientes que especulan con su posible desaparición en un futuro. Después de todo, la diferenciación sexual no necesita de dos cromosomas específicos, pueden existir otras formas de crear dos sexos diferenciados, por ejemplo, portando una o dos copias del mismo cromosoma.

Este miércoles, dos artículos publicados en Nature han mostrado por primera vez la secuenciación completa de Y, añadiendo 30 millones de pares de bases nuevos (la mitad del total) y 41 genes codificantes. La longitud del cromosoma se establece en 62 millones de pares de bases aunque puede variar entre 45 y 85 millones.

La razón es que puede contener múltiples copias de un solo gen, como TSPY, que está relacionado con la producción de esperma. En un análisis de 43 individuos pertenecientes a 21 poblaciones de todo el mundo, los investigadores han comprobado que Y puede contener entre 10 y 40 copias de este gen, y esto es algo absolutamente excepcional.

"Cuando hay más copias de un gen por alguna alteración cromosómica, las células suelen detectarla como algo altamente patogénico y directamente se suicidan", explica Laura Valle. "Cuando esto no ocurre, a veces hay transformación a un tumor. En los tumores sí que encontramos muchos genes están duplicados o triplicados".

Repeticiones y palíndromos

La especialista explica que Y era un cromosoma muy difícil de secuenciar porque estaba repleto de repeticiones y secuencias palindrómicas (que se leen igual del derecho que del revés) y las máquinas existentes hasta ahora eran incapaces de leer trozos lo suficientemente largos para poder situarlos inequívocamente en una secuencia.

Las tecnologías más modernas –que han permitido leer regiones del genoma que hasta el momento eran inaccesibles– y "muchas rondas de secuenciación y pulido" han permitido obtener una imagen completa del cromosoma.

Para Valle, además de los 41 genes nuevos aparecidos (regiones del ADN que sirven de instrucciones para fabricar proteínas), considera muy interesante toda esa información 'basura', que en realidad constituye la inmensa mayoría de nuestro genoma, y que solo recientemente se ha empezado a poner en valor y proponer que sirve para regular la información contenida.

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"Estas secuencias que no contienen genes pueden tener elementos reguladores que podrán tener importancia en ciertas enfermedades, así como en la fertilidad y el desarrollo", explica.

En los últimos años, diversos estudios han concluido que el cromosoma juega un papel esencial para explicar las diferencias en el pronóstico de múltiples enfermedades entre hombres y mujeres, sugiriendo su responsabillidad en la menor esperanza de vida del sexo masculino.

Un estudio publicado en 2016 en el American Journal of Human Genetics sostenía que la pérdida del cromosoma Y en las células de la sangre de los hombres, un fenómeno que ocurre conforme aumenta la edad, se relacionaba con el desarrollo de enfermedad de Alzheimer.

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Aunque la pérdida del cromosoma Y no predice en un 100% la aparición de la demencia, el riesgo de sufrir alzhéimer se asemejaba al de aquellas personas con factores de riesgo genéticos, por encima del de la población general.

Otro estudio, publicado el año pasado en Science, relacionaba la pérdida de Y con un aumento de la insuficiencia cardíaca y la muerte por patología cardiovascular.

Científicos de las universidades de Virginia (EEUU) y Uppsala (Suecia) eliminaron el cromosoma Y de la médula ósea de ratones y comprobaron que tenían una mayor tendencia a la fibrosis en el corazón y una peor función cardíaca.

Además, al compararlo con estudios epidemiológicos en humanos, vieron que una pérdida de Y en más del 40% de las células hematopoyéticas se correspondía con un riesgo de morir por enfermedad cardiovascular un 30% mayor.

Cáncer y sistema inmune

La última patología en ser relacionada con el cromosoma Y es el cáncer. Se sabe que algunos tumores son más frecuentes y tienen peor pronóstico en varones, pero hasta ahora se especulaba con la causa. 

Hace tan solo dos meses, un par de estudios publicados en Nature arrojaban luz a esta cuestión. El primero de ellos relacionaba la pérdida del cromosoma con la agresividad tumoral del cáncer de vejiga.

No solo eso, sino que el sistema inmune se veía notablemente afectado. En el aspecto positivo, eso hacía al tumor más vulnerable a la inmunoterapia.

El siguiente estudio revelaba como un gen presente en el cromosoma Y podía favorecer la aparición de metástasis en cáncer colorrectal. Concretamente, una mayor expresión del gen KDM5D, que codifica una enzima que regula la expresión de otros genes, facilitaba la metástasis en ratones portadores del oncogén KRAS. 

En este caso, el sistema inmune también se veía alterado, pues la alta expresión de KDM5D se relacionaba con una mayor invisibilidad del tumor frente al arsenal inmunitario.

Son las células con alta tasa de reemplazo, como las sanguíneas, las que muestran mayor tendencia a la desaparición del cromosoma Y con el paso del tiempo. Por eso también se ha relacionado este hecho con la aparición de leucemias. 

Como señala Laura Valle, el cuerpo humano puede vivir perfectamente sin cromosoma Y. "Puede perderse y no pasa nada, la célula sobrevive". Pero su presencia es, hoy por hoy, fundamental para la salud humana, y no solo la reproductora.