Descubren qué pasa dentro de las neuronas con alzhéimer y abren una nueva puerta a prevenirlo

Ahora, un nuevo estudio publicado en Nature revela cómo las neuronas de las personas con alzhéimer acumulan un mayor número de mutaciones somáticas, errores en su ADN, y que estas mutaciones son distintas que las acumuladas por personas que no tienen la enfermedad. Este avance abre la puerta a la posibilidad de evaluar estrategias de prevención y control de la patología neurodegenerativa en fases tempranas.

Los investigadores, de los hospitales Brigham and Women's y Boston Children's, en Estados Unidos, secuenciaron 319 neuronas del hipocampo y del córtex prefrontal, dos zonas del cerebro donde se observan los primeros signos de neurodegeneración, tanto de pacientes con alzhéimer y sin la enfermedad.

Al comparar las muestras, las de los pacientes contenían un mayor número de polimorfismos de nucleótido único, es decir, mutaciones de un solo nucleótido en la cadena de ADN. Analizando los niveles de 8-oxoguanina, una mutación de una de las cuatro bases que conforman el material genético indicativa del nivel de daño que ha sufrido el genoma, comprobaron que las neuronas de las personas con alzhéimer estaban, efectivamente, sometidas a un mayor nivel de estrés oxidativo.

"Nuestros hallazgos sugieren que la gran cantidad de lesiones oxidativas y mutaciones somáticas que observamos en las neuronas de la enfermedad de Alzheimer pueden contribuir a su patología", ha afirmado Michael B. Miller, médico del Departamento de Patología del Brigham and Women's y principal autor del estudio.

Genética y alzhéimer

Para el médico del Hospital Ramón y Cajal de Madrid y portavoz de la Sociedad Española de Neurología, Guillermo García Ribas, el trabajo es una prueba de que "empezamos a entender los mecanismos moleculares que tienen que ver con la neurodegeneración. Estamos viendo cosas que hasta ahora no estaban bien definidas en los procesos neurodegenerativos" gracias a las nuevas tecnologías de secuenciación genética.

Estas nuevas tecnologías, más potentes, están permitiendo hitos como la secuenciación de partes del genoma humano que hasta ahora no había sido posible o, en el caso del alzhéimer, la detección de 75 regiones del ADN que impactan en la evolución de la enfermedad, de las que 42 no se conocían hasta el momento.

Precisamente en este último estudio participó García Ribas como parte de un conglomerado internacional de investigadores. "Obtuvimos 150.000 muestras, con lo que se puede hacer un mapa de los pacientes y de los controles [las personas sin la enfermedad que sirven de comparación] más preciso".

Trabajos como estos están permitiendo entender los mecanismos moleculares de la neurodegeneración. No se trata ya de la acumulación de las proteínas tau y beta amiloide formando placas sobre las neuronas, sino que "hay factores vasculares, proinflamatorios, que atacan a las neuronas y estas empiezan a tener un procesamiento anormal de sus proteínas".

Así, el estudio publicado en Nature ayudaría a entender cómo, si los genes se alteran, la capacidad de producir proteínas sanas también, aunque García Ribas duda de que estas alteraciones detectadas sean causa o consecuencia de la enfermedad.

"Todavía no sabemos al 100% cuál es la secuencia de eventos patológicas, es decir, la fisiopatología, del alzhéimer porque es tremendamente compleja", explica. Además, "hace apenas 15 años que hemos empezado a estudiar el cerebro en vivo, sin dañarlo. Antes, solo podíamos analizarlo mediante autopsias". Es decir, se podía ver el final pero no la evolución de la enfermedad.

Lo que sí se sabe es que a su desarrollo contribuyen una amplia gama de factores, desde la soledad y la depresión, pasando por problemas cardiovasculares y el consumo de tabaco y alcohol, y que las alteraciones genéticas "contribuyen en alrededor de un 7% del riesgo total de la persona de padeceer alzhéimer".

Mutaciones somáticas y envejecimiento

Las posibilidades de las nuevas tecnologías de secuenciación genética están permitiendo delinear con mayor precisión cómo el daño en el ADN afecta a la degeneración y el envejecimiento. Y no solo en los seres humanos: un reciente estudio, también en Nature, hallaba una relación entre la tasa de mutaciones somáticas y la duración media de la vida de 16 especies de mamíferos, asociada a su vez al tamaño del animal.

Aunque había muchos estudios sobre el daño en el genoma y el envejecimiento en seres humanos, es la primera vez que se comprueba la relación entre mutaciones somáticas y este proceso en otras especies, demostrando la universalidad del impacto.

Los avances consignados en los últimos estudios permitirá dar un paso más en la atención a la enfermedad basado en enfoques que hasta ahora no han sido posibles. "Podemos identificar a personas de riesgo y desarrollar terapias preventivas –las que hay ahora son para los síntomas– para ensayarlas no en la población general sino en personas con un perfil genético determinado", explica García Ribas. "Es un paso hacia la medicina de precisión", una estrategia clínica que ha tenido un gran éxito en el tratamiento del cáncer.

La siguiente marca que espera el neurólogo es determinar por qué las proteínas que se acumulan en el cerebro, la tau y la beta amiloide, son tóxicas. "Siempre hemos creído que lo son, pero en realidad no lo sabemos. Sabemos que modifican la estructura de las neuronas pero no cómo influyen en ella".

También queda pendiente "delinear los tiempos de acumulación" de las proteínas en el cerebro, "ver cuándo la enfermedad empieza de verdad, los primeros cambios cerebrales y su devenir con el tiempo". Entre esos cambios y la aparición de los primeros síntomas del alzhéimer pueden pasar 25 años. Como indica García Ribas, "el alzhéimer empieza a ser una enfermedad de adultos que se manifiesta en las personas mayores".

En el último estudio solo se han observado personas con enfermedad avanzada. Los propios autores apuntan en Nature que esperan realizar las mismas observaciones en personas con fases intermedias, para que la observación de lo cambios genéticos de las neuronas no sea una foto fija sino una 'película' con la esperanza de, algún día, darle al stop en sus primeros fotogramas.