Miguel Medina es el director científico adjunto del Ciberned, la estructura en red que coordina la investigación pública frente a las enfermedades neurodegenerativas en España. Eso le da una posición privilegiada para comprobar la calidad de la investigación frente al alzhéimer en nuestro país, pero también para denunciar que está infrafinanciada, por debajo de otras áreas como el cáncer o las enfermedades cardiovasculares.

Atiende a EL ESPAÑOL con motivo del Día Mundial del Alzhéimer, que se celebra este miércoles 21 de septiembre. Pese a los reveses que ha vivido la investigación contra esta patología en los últimos meses, Medina se muestra confiado en que estamos muy cerca de ver nuevos medicamentos. Con todo, cree que el futuro está en el abordaje combinado de varias dianas terapéuticas.

El consumo de medicamentos contra el alzhéimer es mayor en España que en países de su entorno. ¿Confiamos demasiado en fármacos poco eficaces?

Es bien conocido que los fármacos que están aprobados para el alzhéimer son de eficacia limitada. No soy clínico pero, cuando hablo con los clínicos, me dicen que, a pesar de ello, tienen su utilidad. Lo que pasa es que es una utilidad limitada en cuanto a la duración del efecto y, además, ese efecto no es especialmente potente. Pero son las únicas herramientas que tenemos disponibles.

Son tratamientos sintomáticos, es decir, que controlan los síntomas de la enfermedad pero no el proceso degenerativo que subyace a la patología, por lo que esta sigue su curso. Durante un tiempo limitado, que puede ser un año, año y medio, hay un efecto ligero pero visible en la clínica de estos pacientes. Desgraciadamente, la enfermedad sigue su curso y, después de ese tiempo, prácticamente no se ve ese efecto.

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Yo creo que la práctica clínica de los últimos 15-20 años desde que se aprobaron estos fármacos es la que ha ido marcando un poco la evolución [de su consumo]. El estudio indica que no es la misma en todos los países, pero no discrimina bien la edad de los pacientes y el estado de la enfermedad, puede afectar un poco a las tendencias que se observan.

Son fármacos de eficacia limitada pero tampoco son particularmente costosos, sobre todo comparados con los que se están desarrollando recientemente, como los anticuerpos monoclonales. Al final siempre es un análisis de coste eficacia, que hacen los sistemas sanitarios. Son fármacos que se dan durante mucho tiempo, aunque no sea a un coste muy elevado por dosis, a la larga y con la cantidad de pacientes que lo reciben, el coste para el sistema no es ni mucho menos despreciable.

Este año hemos visto unos cuantos reveses en la investigación del alzhéimer (aducanumab, hipótesis amiloide, etc.). ¿Se siente usted más pesimista ahora que hace un año?

Personalmente, no creo que sea cuestión de ser más pesimista. Sí es verdad que las expectativas han sido muy altas y, por una serie de fracasos con distintos anticuerpos monoclonales que han ido cayendo en fases muy cercanas a la comercialización, ha cambiado el estado de ánimo en mucha gente.

No hay que perder la perspectiva general. Creo que estamos mucho más cerca de encontrar algo con una eficacia, siquiera moderada, pero es cierto que los últimos fracasos han puesto en entredicho la hipótesis amiloide.

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Tal cual, yo creo que no está muerta, pero parece claro tras varios ensayos clínicos y anticuerpos monoclonales que el hecho de que uno baje la cantidad de amiloide en el cerebro (determinada mediante PET o marcadores de líquido cefalorraquídeo) no es por sí mismo suficiente para una mejoría clínica. Si no tienes beneficio clínico en las funciones del paciente, no estamos ganando gran cosa. La hipótesis amiloide está ahora mismo en la picota.

Una visión bastante compartida por muchos es que vamos a tener que tratar esta enfermedad desde varios puntos de vista para ser realmente eficaces. Quizá no vale solo con atacar la amiloide, la tau o la proteína X sino que habrá que llegar a un tratamiento de combinación para ser realmente eficaz.

En cambio, conocemos mucho mejor los mecanismos de prevención de la enfermedad. ¿Cree que la prevención ha sido el principal avance de los últimos años?

Podríamos hablar de varios avances significativos en los últimos años pero este, sinceramente, ha sido uno de ellos. Existen varios factores de riesgo del alzhéimer. Por un lado, los no modificables, como los cambios genéticos que predisponen o aumentan el riesgo de padecer la enfermedad.

Por otro, hemos identificado una serie de factores que tienen que ver con el estilo de vida que son modificables y que tienen que ver con el riesgo de padecer demencia en el futuro. Esto ha sido uno de los grandes avances y un objetivo ciertamente más alcanzable a corto plazo que un fármaco curativo en sentido estricto.

Hay varios estudios en fase clínica que apuntan que, alterando no uno solo sino, de una manera multimodal, diversos factores relacionados con el estilo de vida -como dietas, ejercicio físico, actividad intelectual, relaciones sociales, etc.- hay un efecto beneficioso y disminuye el riesgo de padecer demencias de tipo alzhéimer en años sucesivos. 

¿Cuál ha sido el mayor avance de la década frente al alzhéimer?

Quizá en los últimos 5-10 años el mayor avance ha tenido que ver con los biomarcadores, ya sean los de neuroimagen, que ahora mismo son esenciales para el diagnóstico temprano y el desarrollo de ensayos clínicos, que nos permiten ver la cantidad de proteína agregada en el cerebro del paciente vivo. 

Por otro lado, los marcadores en fluidos biológicos están teniendo un desarrollo tremendo en los últimos dos o tres años, tanto en líquido cefalorraquídeo, que ya están establecidos, como más recientemente en sangre.

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En breve, en dos o tres años, veremos tests de análisis para ver biomarcadores en sangre, hacer un diagnóstico temprano y seleccionar los pacientes para los ensayos clínicos con una mayor perspectiva de que vayan a responder a un fármaco u otro. Esto ya está cambiando el diseño de los estudios y debería ayudarnos a ver, de la mejor manera posible, qué fármacos son eficaces y en qué población.

No todos los pacientes son iguales. Hay que ir estratificándolos, clasificándolos en función de sus componentes genéticos, de biomarcadores, y, a lo mejor, hay que tratarlos a algunos de una manera y otros de otra, o en un momento u otro de su proceso patológio.

¿Qué papel juega la genética en el alzhéimer?

Hay que distinguir primero los factores genéticos causales, mutaciones que, si uno las tiene, va a tener la enfermedad en el futuro sí o sí. Desde mediados de los años 90 se conocen una serie de mutaciones, básicamente en tres genes, todos ellos relacionados con el metabolismo de la proteína amiloide, y esa era la base conceptual de la hipótesis de la beta amiloide. Mutaciones en cualquiera de estas tres proteínas, la precursora de amiloide y las dos isoformas de la presenilina, dan origen de manera autosómica dominante (es suficiente con una copia del cromosoma para causar la enfermedad) a la enfermedad en el futuro. 

Esto es una proporción relativamente pequeña de los casos de alzhéimer, entre el 1-3%. El resto, 97%, son alzhéimer esporádico, no tienen una causa genética, pero eso no quiere decir que la genética no juegue un papel. De hecho, sabemos que, muchas veces, el alzhéimer se agrupa en familias, y eso es porque hay una predisposición genética.

En los últimos años se ha avanzado mucho en identificar qué genes están implicados. Hay identificados aproximadamente 50 genes distintos que tienen efecto en el riesgo de padecer alzhéimer. El desafío es intentar identificar qué vías metabólicas y celulares están implicadas para definir dianas terapéuticas y desarrollar nuevos tratamientos, y, por otro lado, ver cómo interaccionan los genes entre ellos porque, probablemente, las combinaciones de unos con otros influyen en el mayor riesgo de padecer alzhéimer.

Hay 20-30% de pacientes de los que no conocemos factores genéticos y tienen que ver con otra serie de interacciones con el medio ambiente, estilo de vida…

¿Qué es lo mejor que pueden hacer las personas mayores para reducir el riesgo de alzhéimer? ¿Y las que son más jóvenes?

Tener en cuenta estos factores de riesgo modificables del estilo de vida es importante. Hay muchos estudios que se están haciendo en los últimos años para demostrar que los cambios de hábitos, incluso en personas de edad avanzada, pueden tener un efecto retrasando la aparición de los primeros síntomas o, una vez aparezca, se ralentice el proceso. En edad avanzada, cualquier intervención que permita retrasar el proceso se acerca mucho a lo que puede ser una curación, en la práctica.

Incluso en personas mayores, pero no solo mayores. Deberíamos empezar a concienciar a la población de que los hábitos de vida tienen un efecto a largo plazo en enfermedades neurodegenerativas. Esto que la población lo tiene interiorizado para enfermedades como el cáncer y las cardiovasculares, nos queda cierto camino por recorrer para concienciarlo en las neurodegenerativas.

Dieta mediterránea, ejercicio físico…

El ejercicio físico moderado, sobre todo evitar el sedentarismo, una actividad intelectual medianamente estimulante… Antes que quedarse de una manera pasiva viendo la tele, es mejor intentar esforzarse en algún tipo de actividad que resulte medianamente exigente.

Últimamente se han hecho estudios de que las relaciones sociales tienen un impacto muy positivo. Los estudios sobre los hábitos de vida son complejos porque hay muchas variables. Por ejemplo, el efecto de la soledad en la depresión, que es un factor de riesgo para el alzhéimer pero también un síntoma de la enfermedad, por tanto es difícil disgregar esas dos cosas. 

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En personas mayores hay que evitar el sedentarismo al máximo, hay que salir a andar aunque no hace falta correr maratones. Pueden ser estiramientos, yoga, etc. Una persona de 45-50 años tiene mucho más margen de mejora porque tiene más años por delante y unas capacidades físicas que le permiten hacer un ejercicio más exigente.

Estas cuestiones de hábitos de vida no son sofisticadas pero funcionan. Una dieta parecida a la mediterránea, rica en verduras, en fruta, controlada en cuanto a consumo de carne roja, evitando ultraprocesados… Estas cosas son, a la larga, muy beneficiosas para disminuir el riesgo de la enfermedad o retrasen su aparición.

¿Cómo es investigar el alzhéimer en España? 

La investigación del alzhéimer en España está claramente infradotada. Llevamos así muchos años, no terminamos de ponernos al nivel medio de los países de nuestro entorno en Europa. En particular, las enfermedades neurodegenerativas están incluso por debajo de otras enfermedades muy prevalentes en cuanto a la financiación de la investigación.

Sin embargo, tenemos un nivel de productividad muy alto, tanto en investigación básica como en traslacional y clínica, ejerciendo un liderazgo tanto europeo como mundial. Tenemos una cantera muy potente. Desgraciadamente, la estructura de la investigación dista mucho de ser la óptima y es la eterna queja de los investigadores desde hace muchos años. 

Centros específicos de investigación en alzhéimer no hay muchos. La investigación clínica y traslacional se trabaja mucho en centros como el Sant Pau, el Clínic de Barcelona, Biodonostia en San Sebastián… La investigación básica combina grupos de varias universidades, del CSIC, etc. y luego agrupa todo esto la estructura de Ciberned, que desde enero del año pasado está integrado en el Ciber. Es un centro en red que financia investigación en enfermedades degenerativas, no solo alzhéimer, en grupos distribuidos por toda España en casi todas las comunidades. Aúna el esfuerzo de los grupos básicos con los clínicos e intenta potenciar esa interacción para no solo generar conocimiento sino ser capaces de llevarlo a la práctica y, al final, al paciente, que es de lo que se trata.