La doctora de la UDC, Lucía Ageitos, participa en una investigación doblemente premiada

La doctora Lucía Ageitos Castiñeiras, que investiga en el grupo Pronamar del Centro Interdisciplinar de Química y Biología (CICA) de la Universidade da Coruña (UDC), participó en el estudio del grupo del Dr. César de la Fuente, Machine Biology, en la facultad de Pennsylvania.

El trabajo, en el que convierten péptidos tóxicos extraídos de veneno de avispa en un eficaz antibiótico, recibió el reconocimiento de Hot-Paper 2023 del Cell Reports Physical Science además del de Best Paper of 2023 por la editorial Cell Press. El propio proceso de modificación racional de la secuencia de aminoácidos que conforman el péptido antimicrobiano de veneno de avispa redujo la toxicidad al tiempo que aumentó su eficacia antibiótica.

Los antibióticos tradicionales tienen la capacidad de penetrar en las bacterias y afectar al funcionamiento celular resultando letales. El inconveniente de este mecanismo es que les permite adquirir adaptaciones para combatir la letalidad y mutar creando nuevas generaciones de bacterias resistentes a ese antibiótico. Este proceso se agudiza al hacer un mal uso de estos tratamientos. Cuando no terminamos la dosis que se nos recetó, es más probable que sobrevivan bacterias que, tras la exposición al antibiótico, aprenden a combatirlo.

El elemento diferenciador de los péptidos antimicrobianos que la doctora Ageitos emplea en su investigación es que estos, gracias a modificaciones que realiza en su estructura, adquieren la capacidad de romper la membrana celular. Esto resulta letal para la bacteria ya que no le da tiempo a mutar o a generar una adaptación a ese péptido. De hecho, para confirmarse de que no se generan adaptaciones, usó bacterias hipermutantes, unas con gran facilidad para adquirir cambios genéticos y adaptaciones heredables por la descendencia, encontrando que ni con ese tipo de poblaciones se generó resistencia a sus péptidos antimicrobianos.

Cuando una avispa pica a otro animal lo hace a través de una pequeña herida. Con eso, además de inocular su veneno, se exponen al riesgo de ser contagiada por patógenos como bacterias, hongos o virus que pueda tener ese individuo. Con todo, la evolución de estos himenópteros los dotó de una adaptación protectora, sus venenos tienen sustancias antibióticas para prevenir estas infecciones. Atraído por esta calidad, el grupo de investigación de César de la Fuente, Machine Biology, estudia en la Universidad de Pensilvania unas biomoléculas encontradas en sustancias tóxicas producidas por avispas y otros animales llamadas péptidos.

El equipo del doctor de la Fuente conoce que secuencias y combinaciones de aminoácidos dan lugar a calidades fisicoquímicas con capacidad antibiótica por lo que centraron su trabajo en los péptidos del veneno de avispa Eumenes micado, detectando una gran actividad antimicrobiana pero un problema para su aplicación en humano, ya que su administración resulta tóxica.

Antes de enfrentar el problema de la toxicidad del veneno de avispa, el equipo se centró en maximizar las propiedades antibióticas del péptido para comprobar su potencial. Si este no tenía un espectro antibacteriano capaz de combatir más tipos de bacterias que los actuales carecería de interés clínico.

Una vez comprobada la actividad y propiedades fisicoquímicas de la primera generación de péptidos ya conocen que lugares de la cadena confieren o restan propiedades antimicrobianas al péptido y pueden pasar a un segundo escaneo, esta vez de lisinas (Lys-scanning mutagénesis). Estando este aminoácido cargado positivamente, lo posicionan en lugar de cada aminoácido que estaba restando propiedades antibióticas al péptido original.

Con estas modificaciones consiguen una molécula optimizada para interactuar con la membrana de las bacterias destruyéndolas. El potencial de esta edición de péptidos es tal que consiguieron un más activo tanto contra bacterias gram negativas como contra bacterias gram positivas. Además al conseguir un péptido más cargado positivamente no solo potenciaron su afinidad por las bacterias, cargadas negativamente, sino que rebajaron drásticamente su afinidad por las células humanas sanas, eliminando la toxicidad.

Siendo los estudios originales fuera de organismos vivos, el siguiente paso fue a comprobar la eficacia antibiótica y reducción de la toxicidad in vivo. Tras descartar la toxicidad con pruebas cutáneas en capas superficiales de la piel de ratones, procedieron la inocular bacterias en capas más profundas al tiempo que administraban su péptido antibiótico observando que sus péptidos son capaces de reducir más de 10000 veces a cantidad de bacterias. Estos resultados, junto con la baja toxicidad y la imposibilidad de las bacterias de desarrollar resistencia a sus mecanismos de acción, presentan a los péptidos descritos en este trabajo cómo prometedoras alternativas a los antibióticos convencionales.