Los bioquímicos 'herejes' que cambiaron la historia de la medicina: "Es posible rejuvenecer los órganos"

Comenzaba entonces una alianza y una larga amistad que sacaría a la luz unas moléculas que determinan si una proteína se pliega correctamente o no al entrar en la mitocondria de las células. En el primer caso, las funciones orgánicas se realizarán correctamente; en el segundo, se desecadenarán enfermedades como el párkinson o el alzhéimer entre muchas otras. Reciben el nombre de chaperonas, como la carabina que acompaña a una dama de alta sociedad, y han merecido el XVI Premio Fundación BBVA Fronteras del Conocimiento en Biología y Biomedicina. 

Cuando descubrieron en los años 80 que las proteínas no se plegaban espontáneamente en las células, usaron una palabra curiosa: "Herejía".

F. Ulrich Hartl: Sí, fue inesperado. En 1972, Christian Anfinsen recibió el Premio Nobel por demostrar que las proteínas se plegaban espontáneamente en los tests. Pero nosotros lo estudiamos en una parte de las células, la mitocondria, que tiene condiciones muy diferentes: mayor concentración de moléculas, otras proteínas... Y descubrimos juntos un mecanismo molecular, las 'chaperonas', que activa el proceso.

¿Uno de los principales aspectos de su investigación fue relacionar los fallos en los pliegues de las proteínas con varias enfermedades degenerativas? 

Arthur Horwich: Sí. Mientras tratábamos de entender el mecanismo básico de las chaperonas, la comunidad de neurocientíficos descubría que las enfermedades del sistema nervioso degenerativas estaban relacionadas con determinadas proteínas mal plegadas. Entonces se planteó la conexión: ¿por qué las chaperonas moleculares no logran evitar estas enfermedades? No creo que tengamos aún la respuesta, pero todo apunta a que podríamos diseñar compuestos que se unan a proteínas específicas o las eliminen de las células. 

F.U.H.: El aspecto más importante del párkinson o el alzhéimer es que son males ligados a la edad. Y una hipótesis reciente es que la capacidad de las chaperonas podría declinar a medida que envejecemos. Hay evidencias de esto en modelos animales. Si fuéramos capaces de restaurar estos procesos y prolongar estas funciones, quizás podríamos abordar algunos de estos problemas.

Los pliegues de una proteína, Galectina-4, normales (Drcha) y predecidos por ordenador (Izqda). CICbioGUNE

¿Son esperanzadoras por lo tanto las terapias contra el alzhéimer dirigidas a eliminar la acumulación de proteínas mal plegadas en el cerebro?

A.H.: Los ensayos ya están muy avanzados, y ha habido grandes progresos con nuevos fármacos que se unen y eliminan el material dañino en pacientes tempranos de alzhéimer. El anticuerpo monoclonal Lecanemab está demostrando eficacia siempre que se use muy al principio. Pero la realidad es que hay muchos abordajes posibles, y esperamos que sea la combinación de varios de ellos lo que nos permita desarrollar terapias mucho más potentes que las actuales. 

F.U.H.: Podríamos distinguir entre varios tipos de estrategias terapéuticas: algunas específicas para alguna enfermedad en particular, como las mencionadas, y otras generales, si fuésemos capaces de reactivar el sistema básico. 

Si la enfermedad neurodegenerativa está en fase avanzada, ¿eliminar las proteínas patológicas ya no sería suficiente?

F.U.H: Ahora sabemos que estas enfermedades empiezan años antes de que se manifiesten los síntomas de deterioro cognitivo, y habría que seleccionar a los pacientes antes de que aparezcan los síntomas. Pero después, bueno, se trata de enfermedades muy inflamatorias. Cuando el proceso ha empezado, es muy difícil de frenar incluso impidiendo los agrupamientos de proteínas mal plegadas.

A.H.: Hablamos aquí del campo de los biomarcadores: cuanto antes sepamos que hay que empezar el tratamiento, mejor. Dicho esto, los neurólogos están buscando maneras ahora de revertir el proceso. Mi opinión es que estamos abriendo muchas puertas, hay mucha información nueva y las herramientas para investigar células una por una se han hecho mucho más potentes. 

El profesor Horwich dibuja el pliegue de una proteína en el aire en la conversación con Hartl. Fundación BBVA

¿Cuándo creen que llegarán estos tratamientos efectivos contra el párkinson o el alzhéimer? ¿Podemos poner una fecha?

F.U.H.: Antes de la entrevista estuvimos hablando sobre qué nos iba a preguntar, ¡y estábamos seguros de que sería esto! [Ríen]. Yo soy optimista: a largo plazo, creo que podemos esperar progresos significativos en el pronóstico de la enfermedad y la mejoría de la calidad de vida de los pacientes. 

A.H.: Ahora mismo hay ensayos clínicos en marcha para regular la proteína LRRK2, que causa una forma rara de párkinson. Si llegamos a desarrollar una terapia 'decente' para este caso, quizás tengamos un inhibidor de kinasas que podamos usar en otras enfermedades. Lo sabremos en un año o dos. 

F.U.H.: Sí, la tecnología puede permitirnos regular la producción de una proteína en particular, que puede que ya no sea indispensable para el paciente para cuando ha desarrollado la enfermedad. Eliminarla podría reportar considerables beneficios. 

A.H.: Algunos enfoques que han funcionado bien en enfermedades del hígado, como la edición genética, no han tenido tanto éxito con las patologías del sistema nervioso. Pero ahora tenemos multitud de campos de investigación que apuntan a todo tipo de nuevas terapias. Es un momento muy emocionante.  

Ahora tenemos también sistemas como AlphaFold, que permiten hacer cálculos de pliegues de proteínas imposibles hasta ahora.

A.H.: Sí. Podríamos diseñar agentes para eliminar selectivamente toxinas. Mejorar o modificar las vías celulares en todos los tipos de párkinson podría ser una gran oportunidad a medida que los investigadores se adentran en los sistemas biológicos.

F.H.U.: Cuando pensamos en el alzhéimer, pensamos en la acumulación externa de proteína amiloide, que es lo que usted habla de eliminar. Pero esta enfermedad tiene un importante componente agregativo en los mecanismos internos de las células. Y aquí es donde nos ayudan las chaperonas, porque regulan tanto el proceso que evita la agregación como el que elimina los desperdicios. Si lográsemos activar las enzimas que trituran la proteína y la hacen cachitos, sería una combinación necesaria.

También se ha planteado que inhibir las chaperonas ayudaría a frenar a las células del cáncer. ¿Es esto correcto?

F.U.H: Sí, y esto es muy importante, porque queremos hacer exactamente lo opuesto que en las enfermedades neurodegenerativas: inhibir el mecanismo en las células del cáncer. Estas se ven reguladas por proteínas que han adquirido mutaciones; básicamente, son errores en su secuencia que harán que se pliegue con mayor dificultad. Y las vuelve 'adictas' a las chaperonas. Susan Lindquist, fallecida en 2016, planteó que sería más fácil tener éxito contra el cáncer que contra los procesos neurodegenerativos porque es más fácil romper algo que arreglarlo.

Arthur Horwich (izquierda) y Ulrich Hartl (derecha)

A medida que aumenta la longevidad: ¿la reactivación de las chaperonas, como los senolíticos, será un tratamiento para los síntomas de la vejez?

A.H.: Habría que hablar de nuevo de los biomarcadores, porque nos permiten saber en qué punto está el reloj biológico de cada individuo. Podemos averiguar esto fijándonos en su epigenoma, buscando los marcadores y determinando cómo le va a su cuerpo en general. Todavía no sabemos si podremos hacer que tenga una vida más larga y sana, pero rejuvencer órganos mediante la eliminación de células concretas es enteramente posible.

F.U.H: Hemos descubierto maneras de prolongar la longevidad: practicar la restricción calórica es una de ellas, y probablemente sea la más efectiva. Pero en realidad, todo se reduce al mismo mecanismo: activar el pliegue de proteínas y garantizar su integridad. Cuando hacemos ejercicio, provocamos estrés en los músculos, y las células reaccionan activando sus chaperonas para reparar el daño. El resultado es superior a la mera restauración. Y ahora sabemos que este estrés se transmite a los órganos aunque no estén directamente estimulados: hay un eje músculo-cerebro que hace bueno el refrán latino, Mens sana in corpore sano.

Volviendo al comienzo: ¿cuál sería su consejo para los jóvenes investigadores que temen estar cometiendo una 'herejía' al rectificar a sus maestros?

F.U.H.: En retrospectiva, ninguno de los dos estábamos estudiando el pliegue de proteínas, no estábamos influenciados por la comunidad de investigadores con dogmas asentados. Y cuando publicamos nuestro trabajo, nunca dijimos que su trabajo había caído en la irrelevancia, pero me parece que se lo tomaron así. Tardamos años en convencerles. 

A.H.: Lo que demostramos es que el mecanismo lo tenía fácil en el experimento de Anfinsen, pero es mucho más complejo en las células: hay trampas, temperaturas fisiológicas, depredadores... Y a la gente le chocó descubrir que la Madre Naturaleza había dispuesto una solución evolutiva para ayudar a la proteínas en este ambiente. De hecho, el caldo primordial debe haber sido más cálido y húmedo: para que las proteínas evolucionaran, las chaperonas han debido estar ahí desde el principio.