La centenaria vacuna de la tuberculosis emerge como la última gran esperanza frente al cáncer de pulmón

El trabajo, publicado en Nature Communications, analiza cómo la administración intravenosa del bacilo de Calmette-Guérin, conocido como BCG, reduce el crecimiento de tumores en el pulmón (tanto primarios como metástasis de melanoma) y aumenta la supervivencia de los ratones de 26 a 38 días.

Además, si se administra junto a inhibidores del punto de control inmune —el gran avance contra el cáncer de la última década, donde han logrado supervivencias inimaginables hasta poco antes— potencia el efecto de estos incluso en ratones que han presentado resistencia al tratamiento. Todo, además, sin disparar los niveles de respuesta inmune, uno de los temores de los investigadores.

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La vacuna BCG es la más antigua de las que siguen utilizándose hoy por hoy en el mundo. Basada en una versión atenuada de la bacteria que provoca la tuberculosis, fue probada en humanos por primera vez en 1921.

"Lo que vieron es una disminución de la mortalidad en general, no solo la mortalidad por tuberculosis", explica Carlos Martín, director del Grupo de Genética de Micobacterias de la Universidad de Zaragoza y uno de los autores del estudio.

"Si antes era del 20%, una cifra alucinantemente alta, en vacunados pasaba a ser del 1,9%". Desde entonces ha sido extendiéndose por todo el mundo. Hoy en día es habitual en países con bajos índices de desarrollo, donde se aplica a recién nacidos.

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No habían pasado 10 años desde la aparición de la vacuna cuando un biólogo, Raymond Pearl, observó en autopsias que los pulmones con lesiones tuberculosas tenían menos tumores.

La investigación en estas propiedades culminó en la aprobación de BCG como tratamiento de primera línea contra el cáncer de vejiga no invasivo, el más habitual, hace tres décadas. El bacilo se introduce en la vejiga a través de la uretra mediante un catéter y es eficaz en entre el 50 y el 60% de los pacientes.

"La mayoría de grupos de investigación están enfocados en encontrar marcadores que predigan la eficacia de BCG en el cáncer de vejiga", explica Nacho Aguiló, investigador de la Universidad de Zaragoza y autor principal del estudio.

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"Nosotros nos planteamos qué ocurriría si, en lugar de introducirla de forma localizada, lo hiciéramos por vía intravenosa. ¿Induciríamos una respuesta inmune efectiva frente a otros tipos de tumores?"

Para Aguiló, que forma parte del equipo de Carlos Martín que estudia las micobacterias (como el bacilo de la tuberculosis), estaba claro dónde había que investigar primero. No solo es que el cáncer de pulmón sea la principal causa de muerte por tumores en el mundo y que gran parte de otros cánceres metastatizan en el pulmón, sino que gracias a sus estudios sobre la tuberculosis, tenían listos los modelos de ratones en los que podían probar.

Tras la infusión intravenosa, las bacterias atenuadas colonizaron varios órganos como el páncreas o el hígado pero no el corazón o el cerebro. Además, activó una fuerte respuesta inmune en el pulmón. "Se retrasaba mucho la generación de tumores, la supervivencia se extendía mucho y todo ello lo correlacionamos con la activación del sistema inmune".

Potenciar la inmunoterapia

BCG estimula la respuesta mediada por dos tipos de linfocitos, los natural killer (NK) y T CD8+ citotóxicos. "Está ampliamente demostrado en animales y en humanos que tener una respuesta citotóxica elevada es un buen factor pronóstico del cáncer", explica Aguiló.

De hecho, los tumores, para crecer, tienen que inhibir la respuesta inmune del cuerpo. En esta inhibición se basan las actuales inmunoterapias pero, mientras que ellas lo que hacen es bloquear esa inhibición (de ahí su nombre de inhibidores del punto de control inmunológico), BCG activa el sistema inmune.

De ahí que la combinación con inmunoterapias en este experimento haya sido tan potente, incluso en los llamados tumores 'fríos', aquellos resistentes a la acción de inhibidores del punto de control.

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El principal temor en el uso de BCG intravenoso es que desencadene una respuesta inmune excesiva e incluso pueda provocar sepsis (un estado de infección generalizada en el cuerpo que conlleva un alto riesgo de muerte).

Estudios previos en monos ya comprobaron que el bacilo era bien tolerado y no dio ningún susto. El equipo de Aguiló ha constatado su seguridad también en ratones. "Todos los valores de tolerabilidad fueron muy satisfactorios", comenta.

La Universidad de Zaragoza está probando BCG en otros tumores como el de páncreas. No son los únicos que están investigando sus aplicaciones: el interés por esta vacuna centenaria se ha renovado en los últimos años, cuando se ha podido explicar la base de sus "efectos no específicos", como los denomina Carlos Martín, líder del grupo de Genética de Micobacterias.

Inmunidad no específica

"Tiene lugar un cambio epigenómico en los niños que se vacunan", describe, "las citoquinas (proteínas que regulan la función del sistema inmunitario) se estimulan y previenen la mortalidad por múltiples infecciones, como el neumococo".

De hecho, estos efectos cuasi-milagrosos contra múltiples infecciones no son exclusivos de BCG. También se está estudiando la vacuna triple vírica y versiones atenuadas de la salmonela y la listeria.

También se han descrito estos efectos en MTBVAC, la vacuna contra la tuberculosis que Martín y su equipo están desarrollando en la Universidad de Zaragoza y que busca llegar allí donde BCG no lo hace: luchar contra las formas respiratorias de tuberculosis, que son las que siguen matando por la enfermedad en todo el mundo.

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"Se le llama entrenamiento de la inmunidad no específica, contra todos los microorganismos, aunque funciona mejor frente a bacterias que frente a virus", explica. "Imagina que a un bebé que sale del canal del parto y no ha visto ningún patógeno le inoculas medio millón de bacterias atenuadas para que el sistema inmunológico reaccione en masa. Es como la palmadita en el culo para que respiren: la vacuna sería un estímulo inmunológico".

Después de esta prueba de concepto en ratones, no debería ser difícil trasladar el experimento a los seres humanos. La versión de BCG utilizada por Aguiló no difiere de las presentaciones comerciales comerciales actuales. El problema es que haya un laboratorio farmacéutico que quiera apostar por un producto libre de patente para hacer un desarrollo clínico.

"Eso podría frenar una posible inversión para desarrollarla", sostiene. "Que sea un producto universal es bueno porque hay disponibilidad, pero la parte negativa es que la inversión privada no tiene el incentivo de un producto innovador nuevo".

No obstante, los datos de su trabajo "están a disposición de la comunidad científica global para que los puedan ensayar independientemente de nosotros. Cualquier equipo médico dispuesto a hacer el esfuerzo del desarrollo lo podría hacer".