La teoría que sacude la lucha contra el alzhéimer: la proteína amiloide pasa de villana a heroína

La enfermedad de Alzheimer afecta a cerca de 800.000 personas en España, y su incidencia no hace más que crecer en paralelo al aumento de la esperanza de vida. Para 2050, se calcula que 100.000 millones de personas la padecerán en todo el mundo. Sigue siendo, además, un mal sin cura: el desarrollo de nuevos fármacos ha dado pocos frutos en las últimas décadas, algo que recientemente se ha relacionado con la revisión del principal estudio tras la hipótesis que ha dominado hasta ahora las líneas de investigación.

Se trata de la 'hipótesis amiloide': desde el primer caso documentado de la enfermedad, el de la paciente Auguste Deter, se sabe que los pacientes de alzhéimer desarrollan placas sólidas de la proteína beta-amiloide, que normalmente es licuada y absorbida por el cerebro. Estos acúmulos de 'proteína basura', según esta línea de investigación, causan la muerte de las células cerebrales, lo que desencadena los peores síntomas: la demencia y en última instancia la muerte. Sin embargo, la mayoría de tratamientos en ensayo que han podido reducir estas placas no han logrado frenar el deterioro cognitivo de los pacientes.

Más enigmático todavía, algunas personas desarrollan estas placas en el cerebro al envejecer, pero no sufren demencia. Un nuevo artículo publicado en el Journal of Alzheimer’s Disease plantea una nueva hipótesis: los acúmulos de beta-amiloide no serían la causa sino un síntoma de otro problema. Esta proteína, cuando funciona correctamente, se disuelve en el líquido y es beneficiosa para la función cerebral. Investigadores de la Universidad de Cincinnati (UC) de EEUU en colaboración con el Instituto Karolinska de Suecia plantean que es precisamente la ausencia de beta-amiloide soluble, y no su concentración solidificada, lo que causa la enfermedad.

"La paradoja es que muchos de nosotros acumularemos placas en el cerebro a medida que envejecemos, pero solo una minoría sufrirá demencia", explica el Dr. Alberto Espay, profesor de neurología de la UC. "Sin embargo, las placas siguen siendo el centro de atención tanto para el desarrollo de biomarcadores como para las estrategias terapéuticas". En ese sentido, señala que lecanemab, el primer ensayo exitoso para reducir el deterioro cognitivo en enfermos de alzhéimer, aumenta los niveles de beta-amiloide soluble. Y que otros ensayos que la han reducido en el cerebro del paciente han terminado acelerando el proceso neurodegenerativo.

Para comprobar esta hipótesis, los investigadores trabajaron con personas a los que una mutación genética predisponía a sufrir más placas amiloides, y que por tanto se consideran más vulnerables al riesgo de alzhéimer. "Lo que observamos fue que los pacientes que ya estaban acumulando placa en el cerebro pero eran capaces de generar altos niveles de beta-amiloide soluble tenían menos posibilides de sufrir demencia en los siguientes tres años", explica Espay. El umbral para mantener una cognición saludable independientemente de la placa se estableció en 270 picogramos de beta-amiloide soluble por mililitro.

El siguiente reto, explica el investigador, pasa por determinar si la suplementación con esta proteína podía constituir una terapia efectiva, y si se podría garantizar que no se transforme y acumule como placa sólida. Por otra parte, también se podría plantear el enfoque preventivo: descubir el motivo por el que algunas personas dejan de generar beta-amiloide soluble -sea "un virus, una toxina, una nanopartícula o un proceso biológico o genético", sostiene Espay- y atacarlo de raíz.

Finalmente, los investigadores creen que podrían abrir una línea de investigación para otras enfermedades neurodegenerativas causadas por moléculas normalmente asimilables por el tejido cerebral que se endurecen y lo dañan. Es el caso del párkinson, explican, en la que una proteína soluble, la alfa-sinucleína, se agrega en forma de cuerpos de Lewy. O la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, conocida como el mal de las 'vacas locas', en la que los priones, proteínas insolubles, destruyen progresivamente el tejido cerebral.

'Proteínas basura'

"Se han debido experimentar unos 800 fármacos contra el alzhéimer, pero ninguno ha tenido un efecto claro", explica Helena López-Casares, doctora en Neurociencia Cognitiva y profesora de la Universidad Europea. "Quizás porque se han probado en fases muy avanzadas de la enfermedad, próximas a la demencia". La especialista apoya las "nuevas líneas" de investigación, pero es reticente a abandonar la hipótesis amiloide categóricamente. "Tradicionalmente, se ha considerado que esta enfermedad es producto de proteínas basura que matan las neuronas. Y la presencia de placa amiloide es indiscutible: hace perder volumen al cerebro, hasta medio kilo".

"Yo quiero ser muy cauta", insiste López-Casares en conversación con EL ESPAÑOL. "Soy partidaria de que las investigaciones trabajen con personas asintomáticas, e investigar muchísimo las condiciones ambientales. Los factores genéticos están ahí, cuando hay un antecesor en primer grado, pero debemos reflexionar sobre qué toxicidades sociales inciden en el riesgo de la enfermedad, y cómo se pueden prevenir". Esas misma condiciones, explica, pueden ayudar a "aletargar" el alzhéimer, y lograr que algunas personas que acumulan placa amiloide no progresen a los estados más graves de la patología.

Las condiciones favorables, enumera la especialista, pasan por mantener la vida "intelectual y mental", mediante lecturas o retos matemáticos; interactuar de forma social, en contraposición a la "sociedad aislada" por los dispositivos electrónicos; controlar la diabetes, la hipertensión y la obesidad, así como el daño auditivo que supone la hipoacusia; y la práctica "orgánica, regular y adaptada a la edad" del deporte, ya que "lo que es bueno para el corazón, es bueno para el cerebro". El sueño de calidad, con su efecto "reparador y limpiador de la proteína basura", remataría las recomendaciones de hábitos protectores frente al alzhéimer grave.