Metástasis: de troyanos puede ir el tema

La semana pasada, cuando intentaba explicar la equivalencia entre el arte y la ciencia en el momento de crear, me aventuré a contar una parte de la historia que está detrás de la hipótesis que generamos en mi laboratorio para explicar la metástasis.

Varios amigos, entre ellos dos periodistas de prestigio, celebraron la forma en que terminé la columna dejando una especie de suspense que ellos definen como cliffhanger. Debo admitir que era la primera vez que escuchaba el término, a pesar de mi anglofilia. Tuve que auxiliarme de Google para entender que aquello es dejar colgado al lector de una historia que continuará.

Pues para no defraudar a mis escasos seguidores, aquí va la continuación.

En griego antiguo, la palabra metástasis significaba "más allá de la quietud" y definía el proceso mediante el cual algo se movía e invadía sitios distantes. Hoy, este término define un estado clínico en el que se constata la expansión de un tumor primario por otros órganos, alejados del original.

Con los conocimientos y las herramientas actuales, poco se puede hacer en esta etapa de la enfermedad. Por lo general, los tratamientos que funcionan en los tumores primarios, los originarios de la metástasis, no frenan las metástasis. Las estadísticas son escalofriantes: la tasa de supervivencia relativa a cinco años de personas con cáncer de mama localizado puede llegar a ser del 99%.

Sin embargo, si el cáncer se ha diseminado a una parte distante del cuerpo, es decir, si se ha producido una metástasis, la tasa de supervivencia baja hasta el 27%.

Algo anda mal en la teoría que explica este proceso cuando no somos capaces de detenerlo. Conocemos cómo frenar al tumor en su primer hogar. Pero, una vez que migra, somos incapaces de hacerle frente.

¿Por qué ocurre esto?

"Según los textos clásicos, la metástasis ocurre cuando algunas células tumorales se desprenden del sitio original, alcanzan el torrente sanguíneo, viajan a través de él y luego se emplazan en un órgano distante"

Siempre digo que, si queremos combatir un mal, tenemos que conocerlo. Existe un número impresionante de enfermedades curables y esto se debe a que, en un momento determinado de la historia de la ciencia, fuimos capaces de entender el porqué de su ocurrencia.

Con el cáncer pasa exactamente lo mismo. Aquellos tumores que hoy son curables fueron investigados a fondo para hallar sus puntos débiles. Pero la metástasis se resiste.

Según los textos clásicos, la metástasis ocurre cuando algunas células tumorales se desprenden del sitio original, alcanzan el torrente sanguíneo, viajan a través de él y luego se emplazan en un órgano distante. Confieso que la primera vez que leí esta explicación miré a mi alrededor en busca de un grupo de bromistas que observaban mi reacción. Luego me cercioré de que la fuente era fiable. Más tarde, pensé que aquello no era posible de ninguna manera.

Vamos por pasos. Los tumores son células que pierden sus funciones y se multiplican sin control. A esa pérdida de funciones la denominamos desdiferenciación, lo cual quiere decir que, poco a poco, tienen menos habilidades. Una de las destrezas que ciertas células logran en un proceso de especialización es, precisamente, la llamada migración. Es decir, la capacidad de moverse, de caminar dentro del cuerpo.

Las células tumorales no poseen esta habilidad. Por lo tanto, eso de que se desplazan desde un sitio hasta otro usando el torrente sanguíneo es un tanto difícil que ocurra.

Por otra parte, existe un gran problema. Supongamos que, de alguna manera, los tumores puedan abandonar su nicho original y alcanzar la circulación sanguínea. ¿Qué ocurre con las defensas? Me estoy refiriendo a esas células-antidisturbios que patrullan todo el cuerpo en busca de criminales para eliminarlos. Si varias células tumorales circularan por la sangre, probablemente serían detectadas por las defensas y eliminadas. Entonces, ¿cómo es posible que un tumor se expanda?

"Una de las grandes objeciones a la teoría de la transformación epitelio-mesenquimal (así la llamamos) es la escasa explicación que da para entender cómo es que la célula tumoral, una vez que abandona el sitio original, evade las defensas"

Existe una teoría que plantea una transformación de los tumores, un proceso que les confiere la capacidad de moverse con cierta libertad por el cuerpo. Sin embargo, surgen demasiadas dudas en cada uno de sus postulados. Ese proceso de transformación parece entrar en contradicción con la propia esencia de dejadez funcional de los tumores.

Pero no solamente esto. Una de las grandes objeciones a la teoría de la transformación epitelio-mesenquimal (así la llamamos) es la escasa explicación que da para entender cómo es que la célula tumoral, una vez que abandona el sitio original, evade las defensas, los antidisturbios. En ese sentido, mientras los científicos defensores de esta teoría se devanan los sesos buscando demostraciones y explicaciones, otros hemos optado por abordar el misterio desde un punto de vista diferente.

Si vamos directamente al proceso, sabemos que una vez que un tumor se establece en un órgano, migran hacia dicho sitio las células de las defensas con el objetivo de eliminar el cáncer. Una vez allí, estalla una lucha entre las defensas (los antidisturbios) y el tumor (el criminal). En este rifirrafe celular, suele resultar vencedora la defensa, los antidisturbios.

Sin embargo, cuando esto no ocurre y el cáncer progresa, puede tener lugar un escenario propicio para el tumor, con procesos sorprendentes. Por ejemplo, se puede dar una fusión entre los buenos y los malos. Es decir, se puede generar una célula que sea una mezcla del tumor y la defensa. ¿Cómo sería este nuevo ente? Tendría características de ambos.

Por una parte, heredaría la capacidad de duplicación incontrolada del tumor y su posibilidad de sobrevivir en ambientes tóxicos, con bajos niveles de oxígeno y alto contenido de radicales libres.

Mientras que, por otra parte, las defensas aportarían su habilidad de moverse, migrar por el cuerpo y, un detalle extremadamente importante, una coraza que las haría invisibles a otras células defensivas que se encontrara en su viaje colonizador.

Si nos remontamos a la literatura clásica, este ente híbrido sería un perfecto caballo de Troya, cuya apariencia familiar ocultaría la carga mortal que guarda en su interior.

Seguro que a estas alturas te estarás preguntando: ¿Esto es posible? Aparentemente, sí.

"Estos nuevos entes híbridos, los caballos de Troya, son capaces de moverse por el cuerpo y colonizar órganos distantes"

En mi laboratorio hemos puesto a convivir células de ambos tipos, tumorales y de las defensas, y luego de pasado un tiempo corto, alguna de las células tumorales, en especial aquellas que llamamos células madre tumorales, se fusionan con los monocitos, unas de las células pertenecientes a las patrullas antidisturbios.

Todo esto parece fácil así contado, pero la realidad dista de una situación sencilla. Estos nuevos entes híbridos, los caballos de Troya, son capaces de moverse por el cuerpo y colonizar órganos distantes. Incluso hemos comprobado su existencia en las metástasis de un gran número de pacientes.

Por otra parte, su proporción en la sangre de los pacientes con tumores se correlaciona con la aparición futura de la metástasis en ellos. ¿Estaremos frente a la explicación de la metástasis? De ser así, cosa que, aunque aparentemente tiene todas las probabilidades de ser cierta, hay que confirmar desde muchos puntos de vista, se comenzaría a pensar en estrategias que frenaran ese viaje colonizador de los caballos de Troya.

¿Cómo hacerlo? Las ideas son varias.

Una de ellas sería evitar su aparición buscando sustancias que inhiban los procesos de fusión. Recordemos que esos proverbiales caballos de Troya son resultados de una fusión entre buenos y malos. Sin embargo, ¿qué hacer una vez que existen? Una solución podría ser desenmascararlos frente a los antidisturbios.

"Queda aún camino por recorrer, preguntas por responder e investigación por financiar para entender la génesis de este proceso y plantear una solución clínica contundente, pero la brecha está abierta"

Conocemos algunas de sus características, que podemos aprovechar para reeducar a nuestras defensas para que ataquen a los híbridos en circulación. Probablemente, el uso de terapias celulares como las CAR-T, a las que dedicaré una entrega futura, podría ser una solución (seguro que el vecino de la calle Castellar piensa que esto es otro cliffhanger).

Finalmente, habrá que estudiar las debilidades de los caballos de Troya para poder atacarlos cuando hayan colonizado sitios lejanos.

Queda aún camino por recorrer, preguntas por responder e investigación por financiar para entender la génesis de este proceso y plantear una solución clínica contundente, pero la brecha está abierta.

Una curiosidad añadida es que la idea inicial me asaltó mientras veía una función de El lago de los cisnes en el Teatro Real madrileño. Pero de ello ya hablé en la columna anterior.

Para la próxima tengo preparado algo interesante sobre la enfermedad que más mata en este mundo moderno y, supuestamente, aséptico: la sepsis. Será aquí en este espacio donde pretendo, cada semana, difundir ciencia, política científica e investigaciones recientes, siempre en Español.

*** Eduardo López-Collazo es director científico del Instituto de Investigación Sanitaria del Hospital Universitario La Paz (IdiPAZ), de Madrid.