Durante su estancia en EEUU hace ya más de 30 años, José María Moraleda recuerda que su principal función —más allá de ver pacientes, claro— consistía en conseguir multiplicar linfocitos en el laboratorio alimentándolos con interleuquinas, proteínas que regulan el sistema inmunológico.
"No acababa de funcionar", recuerda el coordinador de la Red Española de Terapia Celular. La idea era activar los linfocitos, las células encargadas de la respuesta inmune específica o adaptativa, frente a las leucemias. Pero algo que parecía sencillo sobre el papel no estaba dando, en la práctica, ningún resultado.
"Faltaban muchas cosas adicionales que hemos descubierto posteriormente, como los linfocitos T reguladores, la necesidad de más dosis de interleuquina 2 in vivo para mantenerlos activos y que cumplan su trabajo, etc. ¡Había tantas cosas que no sabíamos!"
Hoy, Moraleda se congratula por la primera aprobación (en EEUU, en Europa llegará más tarde) de una terapia celular dirigida a tumores sólidos. Además, se trata de un tratamiento especial porque se basa en una de las vías pioneras para usar el sistema inmune para luchar contra la enfermedad... Y que no había dado resultado hasta hoy. "¡Ha costado más de 40 años lograrlo!"
La terapia se llama lifileucel y la FDA, el órgano regulador de los medicamentos en el país norteamericano, acaba de aprobarla para hacer frente al melanoma metasásico.
Curiosamente, no es un medicamento, ni siquiera una modificación genética específica como son las CART —linfocitos T manipulados para atacar un antígeno concreto y que están aprobados para cánceres como las leucemias— sino que es un procedimiento para cultivar las células del propio cuerpo y que se lancen contra el tumor.
José María Moraleda es coordinador de la Red Española de Terapia Celular.
"Son linfocitos infiltrantes del tumor [TIL, por sus siglas en inglés] que no tienen modificaciones artificiales en la membrana, es la contestación fisiológica del huésped en cualquier tipo de tumor", explica Moraleda. "Son un frente capital de nuestra defensa contra los tumores".
El problema es que, de forma natural, no tenemos suficientes. Un cáncer se desarrolla cuando logra evitar que el sistema inmune lo detecte como una amenaza. Con todo, al extraer muestras del tumor, los investigadores observaron que había linfocitos infiltrados y que tenían actividad contra las células cancerígenas.
Steven Rosenberg, cirujano e investigador del Instituto Nacional del Cáncer de EEUU, demostró que, alimentando estas células con interleuquina 2, los linfocitos eran capaces de luchar contra tumores como el melanoma. El problema es que no sabían cómo crear las suficientes para acabar con él.
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"El equilibrio del sistema inmune es extremadamente delicado", afirma Moraleda. "Antes conocíamos tres o cuatro clases de linfocitos, ahora tenemos identificados muchos más de 30. A medida que vamos conociendo más de ciencia básica, podemos intervenir en él de forma más eficaz".
Las investigaciones de Rosenberg —cuyo nombre lleva tiempo en las quinielas del Premio Nobel— a lo largo de los años 70 y primeros 80 no parecía dar frutos: los primeros 66 pacientes tratados con interleuquina 2 habían muerto del cáncer poco después.
En 1984 trató a su paciente número 67, una mujer con melanoma metastásico. Su tumor estuvo en remisión durante 30 años. Sin duda estaban ante un prometedor descubrimiento, pero faltaba desarrollarlo.
Con el paso de las décadas se empezó a conocer más el microambiente tumoral, responsable de ese apagado del sistema inmune, y de la función de otros linfocitos T, llamados reguladores, que suprimen la actividad de otros (algo muy útil para evitar respuestas inflamatorias exageradas pero que juega en nuestra contra en este caso).
Hacer hueco a los linfocitos
Esta nueva terapia consiste en la extracción de muestras del tejido tumoral y el aislamiento de estos linfocitos infiltrantes, que son multiplicados en el laboratorio hasta lograr miles de millones a base de la interleuquina con que investigaba el doctor Moraleda.
En lugar de apostarlo todo a una proteína característica de la célula cancerígena, cosa que hacen las CART, la idea es utilizar el linfocito al completo, sin conocer específicamente a qué receptor se dirige (y que puede ser distinto en cada paciente).
Antes de reinfundir los linfocitos en el paciente, se utiliza quimioterapia para inmunosuprimir al paciente y hacerle hueco a los TIL multiplicados que, sin las barreras de los linfocitos T reguladores, tendrán vía libre para atacar el tumor. "Además, se les pone más dosis de interlequinas para que sigan activados", apunta el hematólogo.
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Ha tardado décadas en llegar pero los resultados ha maravillado a los médicos. En un ensayo clínico en Dinamarca con 156 pacientes, uno de cada cinco de los tratados con la terapia tuvo una remisión total del tumor.
No se trataba de un cáncer cualquiera sino de un melanoma en fase avanzada. Este tumor era hasta hace no mucho uno de los más mortales hasta que en la pasada década aparecieron las primeras inmunoterapias, fármacos que 'descubren' a las células cancerígenas para que el sistema inmune las ataque.
Estos tratamientos suponían una revolución en un cáncer que hasta ese momento tenía pocas opciones terapéuticas. Lifileucel, sin embargo, triplicaba la cifra de pacientes que lograron remisiones completas frente a la inmunoterapia.
Eva Muñoz Couselo.
Hay indicios, además, de que esta terapia puede funcionar mejor cuanto antes se ofrezca. Ahora está planteada como última línea de tratamiento tras el fracaso del resto pero, al igual que se está demostrando con la inmunoterapia, puede ser más eficaz cuanto menos machacado esté el paciente y su sistema inmune.
El paso de utilizar terapias celulares en cánceres hematológicos a hacerlo en tumores sólidos es un hito, como explica Eva Muñoz Couselo, oncóloga médica del Hospital Universitario Vall d'Hebron de Barcelona y vocal de la junta directiva de la Sociedad Española de Oncología Médica.
"A nivel hematológico es más sencillo identificar las células y su comportamiento", subraya a EL ESPAÑOL. También estaba el problema de cómo llegar hasta el tumor. Este tipo de terapias suelen administrarse por vía intravenosa, por lo que era necesario multiplicar los linfocitos para asegurarse de que llegaran al tumor en número suficiente, cuando en las leucemias y linfomas acceden de forma más fácil a las células cancerígenas.
Notables efectos secundarios
Con todo, hay una cuestión más complicada de resolver. Esta terapia funciona muy bien en melanoma, pero se trata de un tumor un tanto especial. Se trata de un tumor muy susceptible a las respuestas inmunes, como se demostró con las inmunoterapias, pero en el resto de cánceres las cosas no están tan claras.
"En ningún otro tumor se ha conseguido tanta respuesta a la inmunoterapia ni el nivel de beneficio clínico", explica la doctora, "pero es verdad que se están probando estrategias combinadas, que será el futuro más probable".
También hay otros problemas. El primero de ellos es el precio: se estima que que Iovance Biotherapeutics cobrará más de medio millón de dólares por tratamiento.
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No es el único coste: "El paciente tiene que estar ingresado en una unidad de semi-críticos porque los efectos secundarios no son nada desdeñables, y la tasa de complicaciones y mortalidad, en muchos casos, es superior al 50%".
Fiebre, náuseas, vómitos, diarreas o reacciones alérgicas son algunos de los efectos más comunes. También existe la posibilidad de generar condiciones autoinmunes en la piel, como el vitíligo, y reacciones graves como la tormenta de citoquinas, que pone en peligro la vida del paciente.
Esto le hace pensar "que estas terapias no van a ser para todos los pacientes sino para aquellos que estén muy bien seleccionados y puedan soportar los efectos secundarios".
Sin embargo, confía que en un futuro se perfeccionará la técnica con nuevos fármacos "menos agresivos pero con eficacia similar o superior", apunta. "Pero", advierte, "aún estamos un poco lejos de ello".