Para una gran mayoría de enfermedades, los tratamientos se pueden contar con una mano y sobrarían dedos. Esto es más grave cuando se trata de patologías como la esclerosis lateral amiotrófica o ELA: los pacientes no sobreviven más allá de cinco años tras el diagnóstico. Por eso cualquier avance es recibido con alegría. Pero, a veces, las ilusiones puestas pueden acabar en una amarga decepción si la realidad no se corresponde con lo que parecían anunciar unos datos prometedores.

Tofersen es uno de los medicamentos en investigación contra esta terrible enfermedad que está más cerca de aprobarse. Se trata de un fármaco que se administra por vía intratecal –se inyecta en el espacio donde se encuentra el líquido cefalorraquídeo– que bloquea la fabricación de una proteína, SOD1, que es defectuosa en los pacientes de ELA que portan una mutación en el gen del mismo nombre: el 2% de todas las personas con la enfermedad.

Investigadores de la Escuela de Medicina de la Universidad de Washington han publicado los resultados de un ensayo en fase 3 (la previa a la comercialización) con 108 participantes, de los que 72 recibieron el fármaco y el resto un placebo. A los seis meses, un total de 95 personas de los dos brazos continuaron en una extensión del estudio, cuya duración total será de cuatro años y medio.

[Los síntomas tempranos de un paciente de ELA: así se empieza a manifestar la enfermedad]

Los resultados del fármaco tras un año de uso han sido reportados en el New England Journal of Medicine, una de las revistas médicas más prestigiosas. Los pacientes del brazo activo mostraron menores niveles de SOD1 y de neurofilamentos, marcadores del daño neuronal en la ELA. Sin embargo, en los primeros seis meses esto no se tradujo en una mejora real de los enfermos.

Los científicos ven esperanzador que, después de un año, los pacientes que recibieron primero el fármaco mostraron diferencias motoras signficativas respecto a los que empezaron tomando el placebo. Por eso indican que Tofersen parece estabilizar el control motor y la fuerza muscular. El problema es que no hay una brazo comparador con el que enfrentar estos datos.

"Limitada validez" del estudio

En declaraciones al Science Media Centre, el jefe de Neurología del Hospital de Donostia y director científico del Ciberned (el organismo que coordina la investigación pública en red sobre enfermedades neurodegenerativas en España), Adolfo López de Munain, se muestra tajante: "Yo creo que el resultado hoy por hoy es negativo".

A su juicio es un ensayo muy bien planteado (no en vano ha sido publicado en una de las revistas más prestigiosas) pero "tiene una limitada validez externa". Aunque considera que la extensión del estudio pueda ofrecer datos más alentadores, "a priori, el ensayo falla en lo esencial que es evitar la progresión de la enfermedad".

La llegada de los biomarcadores (moléculas que permiten diagnosticar una enfermedad o pronosticar su evolución) ha supuesto una revolución en la medicina. Es lo que permite sustituir, por ejemplo, una radiografía por un análisis de sangre, y han sido utilizados profusamente en los ensayos clínicos de los medicamentos más modernos: se pueden medir sus resultados en plazos mucho más cortos que los resultados clínicos, acelerando enormemente la investigación.

[Nueva esperanza contra la ELA: logran trasplantar células madre que podrían frenar la parálisis]

El reverso de esta práctica es que se les puede otorgar demasiada importancia: los árboles (biomarcadores) no permiten ver el bosque (evolución de la enfermedad). Así, es normal que compañías farmacéuticas anuncien resultados de ensayos clínicos basados en la evolución de estos indicadores para mejorar su perspectiva en Bolsa.

El ejemplo paradigmático de ello se ha vivido recientemente: Aduhelm, un medicamento contra el alzhéimer, lograba disminuir los niveles de proteína beta amiloide, un marcador fundamental de esta enfermedad neurodegenerativa. A nivel clínico, sin embargo, no se observaba una diferencia significativa en la evolución del alzhéimer.

La agencia reguladora de los medicamentos de EEUU concedió una aprobación a Aduhelm basándose en la capacidad del fármaco para acabar con la beta amiloide. La decisión fue polémica y le valió la dimisión de varios asesores y el rechazo de gran parte de la comunidad científica y de los médicos que tratan el alzhéimer.

Tanto la agencia como Biogen, el laboratorio responsable del medicamento (curiosamente, el mismo que ha desarrollado Tofersen), confiaban en poder demostrar a largo plazo la utilidad del fármaco. Después de todo, el curso del alzhéimer puede durar décadas pero la falta de opciones terapéuticas apremia a adelantar todo lo posible cualquier producto que pueda beneficiar a estos enfermos.

Sin embargo, dada la escasez de resultados palpables, las aseguradoras se negaron a financiar el, por otro lado, carísimo fármaco. La conclusión es que Biogen ha abandonado la comercialización del mismo y solo lo sigue ofreciendo a aquellos que estaban tomándolo ya: en su mayoría, aquellas personas que habían participado en el ensayo clínico.

Sin medicamentos contra la ELA

Con la ELA pasa algo parecido. Se trata de una enfermedad neurodegenerativa para la que hay poquísimas opciones terapéuticas: el único medicamento aprobado en Europa para tratarla, riluzol, tiene 30 años de existencia. A diferencia del alzhéimer, es mucho más destructiva a corto plazo. Por eso, los reguladores revisan prioritariamente cualquier fármaco que sea mínimamente prometedor: con demostrar la seguridad e indicios de un beneficio clínico, puede tener una autorización condicional, a la espera de que las compañías ofrezcan los resultados definitivos de sus estudios. Esto es algo habitual entre las agencias reguladoras en áreas donde haya necesidades médicas no cubiertas.

Tofersen no es el único medicamento contra la ELA que ha entrado en este tipo de polémicas. En junio, Canadá aprobó Albrioza, un fármaco que se toma por vía oral, basándose en los resultados de un ensayo en fase 2 y logrando el compromiso de la farmacéutica de presentar los de la fase 3 en poco más de un año. En Estados Unidos, sin embargo, la experiencia de Aduhelm les llevó a ser más cautos. Pese a todo, la última revisión de expertos independientes se ha mostrado favorable a su aprobación y es casi seguro que a finales de este mes el fármaco reciba la luz verde.

En el caso de Tofersen, la FDA, que es como se conoce a la agencia reguladora estadounidense, aceptó su revisión prioritaria en agosto. Los investigadores se muestran confiados en la capacidad del fármaco para mejorar la vida de personas con ELA. Robert Bucelli, profesor de Neurología de la Universidad de Washington, ha explicado que "la mayoría de los participantes [en el ensayo] en nuestro centro ha ganado o mantenido varias de sus actividades de la vida diaria, y nuestros exámenes y las mediciones de fuerza corroboran la historia de mejora, la estabilización de la enfermedad o ambas". "Como clínico neuromuscular", continúa, "el privilegio de ser testigo de esto de primera mano ha cambiado la forma en que pienso en este y otros trastornos neurodegenerativos devastadores".

A pesar de que el medicamento está dirigido a los enfermos que portan la mutación de SOD1, los investigadores creen que los resultados de este ensayo podrán beneficiar a los pacientes con otras formas de la enfermedad.