El mieloma múltiple es el segundo cáncer más frecuente de la sangre, solo superado por los linfomas, y resulta especialmente duro para el paciente. Tiende a presentarse como un dolor óseo que comienza a la altura de la espalda, y con síntomas inespecíficos como la anemia. Tristemente, es uno de los cánceres con peor pronóstico: la mutación de las células plasmáticas de la médula ósea, encargadas de producir los anticuerpos para el sistema inmune, tiene una alta probabilidad de reaparecer habiendo desarrollado resistencia frente al tratamiento.
Las terapias CAR-T han impulsado el optimismo en fecha reciente. Parte de la modificación de otro tipo de células inmunes, los linfocitos T, editados genéticamente para detectar células tumorales y destruirlas. Al modificar los propios linfocitos del paciente, ensayos como el del Hospital Clínic de Barcelona-IDIBAPS han logrado importantes éxitos, incluyendo un importante grado de remisión total del mieloma a un año. Sin embargo, dado que el cáncer ataca al sistema inmunitario, la baja cuenta de linfocitos en sangre del paciente plantea un mal punto de partida.
Si a ello se suma que el tiempo corre en contra de los enfermos de mieloma, las terapias de primera línea pasan por sustituir la modificación y cultivo de células propias por otro antígeno eficaz. Los nuevos anticuerpos monoclonales son una esperanza, pero un tratamiento de vanguardia fue recientemente retirado al comprobarse que no mejoraba la supervivencia a medio plazo. La otra opción que ha dado prometedores resultados que ahora publica la revista Nature Medicine es la terapia con células CAR-T alógenicas, es decir, procedentes de un donante.
[El cáncer que se confunde con dolor de espalda: así es el mieloma en la sangre]
Según explica en declaraciones a Science Media Centre España Luis Álvarez-Vallina, jefe de la Unidad Mixta de Inmunoterapia del Cáncer H12O/CNIO (Hospital Universitario 12 de Octubre/Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas), estas células CAR, denominadas ALLO-715, han sido tratadas mediante una tecnología de edición genética, TALEN. Se han inactivado determinados genes para reducir el riesgo de enfermedad de injerto contra huésped (EICH) y permitir la expansión y la persistencia de las células ALLO aunque el paciente ya haya sido tratado.
"La ventaja fundamental de este tipo de productos alogénicos es la inmediatez, ya que el tiempo transcurrido entre el reclutamiento del paciente, la linfodepleción y la infusión de las células CAR-T es de unos pocos días", explica Álvares -Vallina. Con las terapias CAR-T autólogas, a base de células del propio paciente, "el tiempo medio entre la aféresis y la disponibilidad del producto es superior a 30 días, lo que representa un periodo demasiado largo para muchos pacientes refractarios sin otras opciones terapéuticas".
Segunda oportunidad
El ensayo en fase 1 UNIVERSAL seleccionó a 43 pacientes en las condiciones más graves: todos ellos habían recibido al menos tres líneas previas de tratamientos, y su mieloma se había vuelto refractario a todas estas terapias. Los investigadores dirigidos por Sham Mailankody del Centro para el Cáncer Sloan Kettering Memorial de Nueva York, administraron células donadas para reconocer el Antígeno de Maduración de las Células B, un factor relacionado con el crecimiento, proliferación y supervivencia de las células del mieloma.
Para evitar el rechazo de las CAR-T donadas, los investigadores las combinaron con un anticuerpo que actúa sobre una glicoproteína en la superficie de la célula, el CD52, reduciendo su respuesta inmune por linfodepleción. Esto tuvo como consecuencia un fenómeno adverso: el 53,5% de los pacientes sufrió infecciones que en tres casos fueron graves -neumonía fúngica, hepatitis adenoviral y sepsis-, con resultado de muerte. Otros siete participantes fallecieron durante el ensayo a causa de la progresión del mieloma.
Sin embargo, el tratamiento alógeno en sí ha demostrado eficacia para reactivar la respuesta inmune contra el mieloma. La neurotoxicidad del ensayo queda en un 14%, "por debajo de lo descrito en estudios similares con células autólogas", explica a SMC José Antonio Pérez Simón, jefe del servicio de Hematología y Hemoterapia del Hospital Virgen del Rocío. Y si bien el 55,8 % de los pacientes desarrolló un síndrome de liberación de citoquinas, solo uno de estos eventos alcanzó un grado tres, considerado de severidad.
A cambio, los beneficios para unos pacientes que se habían quedado sin opciones fue prometedor. "El porcentaje de pacientes cuya enfermedad se redujo después del tratamiento fue del 55,8 %, y entre los 24 pacientes que recibieron una dosis alta de células CAR-T la tasa de respuesta fue del 70,8%", señala el Dr. Pérez Simón. Para seis de ellos, la respuesta astringente se consideró completa. "Serán necesarios más pacientes y más seguimiento para confirmar estos datos que, de manera preliminar, demuestran la viabilidad y la seguridad de la terapia alogénica de células CAR-T para el mieloma múltiple".