Falta un año o un año y medio para que una persona cualquiera pueda pedir cita en su centro de salud, o en su farmacia, y le vacunen para protegerse del Covid-19. Pero este tiempo que queda dista de ser seguro. Es una aspiración a la que sólo se llegará si se superan una serie de obstáculos.
Aunque esperados, los resultados preliminares del Estudio Nacional de Seroprevalencia del coronavirus (ENE-COVID-19), presentados el pasado 13 de mayo supusieron un jarro de agua fría para los que pensaban que el nuevo coronavirus Sars CoV-2 nos iba a dar una tregua con su retirada parcial tras haber causado (y seguir haciéndolo) más de 27.788 muertos en España.
El hecho de que sólo el 5% de españoles haya estado en contacto con el patógeno más destructor de este siglo, deja a los ciudadanos a merced del descubrimiento de una vacuna: lo único que podría garantizar la famosa inmunidad de rebaño y que la mayoría de la gente pudiera volver a la vida normal sin riesgo de infectarse.
Este martes recibíamos la noticia de que la primera vacuna que se probó en humanos contra el coronavirus -las pruebas se iniciaron el 16 de marzo- había mostrado ser segura en ocho voluntarios sanos. Reportes posteriores han ampliado la cifra a 45.
La alegría (y las acciones de Moderna, la biotecnológica detrás de la buena noticia liderada por cierto por un español) se dispararon, pero pronto los científicos -incluidos los promotores de la investigación- advirtieron: queda mucho por hacer hasta que esa o cualquier otro candidato a vacuna (la OMS reconoce alrededor de 100, incluidos dos prototipos españoles) llegue al mercado.
En esta carrera contrarreloj en la que no hay límite de participantes existen al menos cuatro obstáculos. Superarlos será necesario para que la deseada inmunización se pueda administrar a las personas sanas.
Desarrollo
En 1966, se probó en EEUU la primera vacuna contra el virus sincitial respiratorio, el patógeno causante de una de las enfermedades pediátricas más frecuentes, la bronquiolitis. Cuatro estudios simultáneos en EEUU con una vacuna fabricada con una versión inactivada del virus iban a servir para probar el fármaco antes de su administración masiva.
El resultado no pudo ser peor. La vacuna no sólo no protegió a los niños y bebés participantes en el experimento, sino los que contrajeron el virus lo sufrieron de forma mucho más virulenta: dos fallecieron y más de 150 tuvieron que ser ingresados en el hospital.
"Antes, cuando no había filtros ni ensayos, sí se podía dar el caso de desarrollar vacunas que fueran incluso contraproducentes", explica a EL ESPAÑOL María Montoya, investigadora en el CIB Margarita Salas del CISC y miembro de la junta directiva de la Sociedad Española de Inmunología (SEI), "pero esto ahora no podría ocurrir, porque los controles son muy exigentes".
Es algo que ralentiza el proceso pero que es necesario. Como subraya el presidente de la Asociación Española de Vacunología, Amós García Ramos, hay que garantizar seguridad y eficacia. "Una vacuna no se administra para reparar un daño, sino para prevenir. Eso hace que los tamaños muestrales para probarla tengan que ser mucho más amplios que los que se utilizan en los fármacos", apunta.
Este experto subraya que hay cuatro vías principales de vacunas frente al nuevo coronavirus en estudio: la que usa virus atenuado, la que utiliza ADN recombinante, la que utiliza ARN y las que se basan en antígenos purificados recombinantes. "Una vacuna nueva nunca es fácil de producir. Aunque vamos acelerados, la capacidad de investigación es la que es", subraya y añade: "Es un producto biológico muy complejo".
Aunque ya se den buenas noticias sobre vacunas que están en fase II o que han tenido éxito en fase I, queda mucho por investigar. "Hay que hacer muchos más experimentos, ver cómo se estimula el sistema inmune, qué parámetros correlacionan con la protección frente al virus, lo que se llaman los correlatos de protección. Hay que estudiar no sólo los anticuerpos, sino también la inmunidad celular. Recientemente, se han publicado trabajos muy interesantes respecto a la inmunidad celular que induce la infección por SARS-COv-2 y que tienen mucha relevancia a la hora de diseñar los candidatos vacunales", apunta por su parte Montoya.
"Existe otro problema a la hora de probar la vacuna, que es que el virus circule poco o no circule a la hora de demostrar su eficacia a gran escala. Una posible solución sería infectar a propósito a voluntarios, pero si hablamos de una enfermedad para la que no existen tratamiento ahora mismo, eso sería éticamente cuestionable", apunta también esta investigadora.
La presidenta de la Sociedad Española de Inmunología, África González, cree que se podría iniciar la vacunación en zonas de alta prevalencia , y ver si estos individuos vacunados no se infectan o lo hacen de forma muy leve. "Este tipo de procedimiento es el que habitualmente se sigue para probar vacunas como la de la tuberculosis. Se estudia inicialmente en voluntarios para valorar toxicidad, pero las fases clínicas sucesivas se hacen en países con alta incidencia. Luego se comparan grupos vacunados con grupos que no lo están y se analiza el porcentaje de personas infectadas en cada uno de ellos", resume.
González también comenta que existe la opción de infectar de forma controlada a la población vacunada y ver si verdaderamente la vacuna les protege de la infección. "Este es un debate abierto muy controvertido sobre todo para una enfermedad para la que no hay tratamiento, con complicaciones muy serias incluso con muerte de los pacientes, y hay muchos aspectos éticos a considerar", apunta.
Producción
Suponiendo que este primer obstáculo se superara, y se lograra pronto identificar un prototipo de vacuna frente al Covid-19, habría un segundo freno antes de que llegara al mercado: habría que producirla en masa. En una comentada entrevista publicada en Bloomberg, el CEO de la farmacéutica Sanofi, Paul Hudson, hablaba de cómo iban a hacerlo con su prototipo: utilizando viales multidosis.
En este sentido, a pesar de los avances que ha registrado la I+D farmacéutica, en el caso de la producción de vacunas poco se ha avanzado. "La tecnología en este terreno viene de los años 40 y eso no ha cambiado. Se ha evolucionado entre poco o nada. El tiempo que se tarda en desarrollar el producto, una vez se tiene, y fabricarlo sigue siendo el mismo", explicaba a este diario Óscar Mesa, CEO de Qualitec Farma (una empresa que se dedica a la organización de ensayos clínicos).
"Si somos objetivos, para lograr una vacuna a gran escala y con millones de dosis, vamos a tardar de 14 a 18 meses desde el inicio de la investigación", apunta por su parte José Medina, quien dirige el departamento de I+D de Inmunología de Bavarian, una empresa de vacunas, quien se inclina hacia el plazo más prolongado.
Aunque el problema de producir vacunas a la escala necesaria para cubrir a la población mundial se podría solucionar con alianzas empresariales y clusters empresariales como el que está organizando la Fundación Bill & Melinda Gates entre los productores de vacunas, Medina alerta de que el antígeno se debería producir en instalaciones con categoría GMP (siglas en inglés de buenas prácticas de fabricación), "algo que no tienen todas las empresas. Esto puede ser un cuello de botella".
Rapidez
Puesto que toda la comunidad científica espera con temor una segunda oleada del virus -en varios países se han empezado a registrar repuntes, el paso previo-, la rapidez es más necesaria que nunca en el desarrollo concreto de esta vacuna. Hudson afirmaba en su entrevista que la solución está en empezar a fabricarla antes de que se sepa del todo si es eficaz, algo que también han anunciado los investigadores de la Universidad de Oxford que han empezado ensayos clínicos con humanos y que vaticinaron que podrían tener algunas dosis listas para septiembre.
Martín Sellés, presidente de Farmaindustria, asegura que los laboratorios se han comprometido a producir en masa sus antígenos "a riesgo" mientras todavía están en las fases de desarrollo I y II (un producto farmacéutico solo se puede comercializar legalmente cuando supera la fase III, que incluye un ensayo clínico en humanos). Es decir, existiendo la posibilidad de que finalmente no las puedan vender.
Hay alternativas a las pérdidas. Una compañía española, Algenex, hasta ahora dedicada a los antígenos para animales, ha dado con una tecnología que le permitiría fabricar unos cinco millones de vacunas mensuales y hacerlo de forma inmediata. Con ella, la compañía quiere dar el salto a los humanos con el horizonte fijado en el Covid-19.
"Nuestra idea siempre fue generar una tecnología que permitiera una mayor rapidez en el desarrollo de productos, escalable y coste-eficiente", explica José Escribano, director científico de Algenex. "Las proteínas recombinantes son los medicamentos del futuro y las tecnologías que se aplican para producirlas están siempre basadas en biorreactores, que son instalaciones muy complejas y costosas".
“Con estas premisas, hemos intentado poner a la naturaleza en nuestro favor y producir las proteínas recombinantes en insectos”, apunta Escribano. Concretamente, en crisálidas de tricópteros, biorreactores ‘naturales’ que permiten fabricar entre 10 y 80 dosis vacunales cada una de ellas.
¿Plazos? En tres o cuatro días se obtienen las primeras vacunas. “Y se pueden producir de manera ilimitada. Una pareja de mariposas, al cabo de nueve semanas, genera 250 millones de crisálidas. Tendríamos para abastecer al mundo entero de muchas de las vacunas comerciales. Es una tecnología que, a diferencia de los biorreactores, permite un escalado masivo, que es esencial en el Covid-19 porque la enfermedad es global y hay que vacunar a millones de personas”, precisa.
Algo que también sirve para acelerar el proceso es hacerlo por la vía administrativa. "Una cosa es que la legislación acelere los plazos para un desarrollo más rápido y otra que se obvien", comenta Montoya.
"Para ir más rápido se pueden obviar ciertos requisitos, pero sólo de tipo administrativo", apunta por su parte García Rojas.
Por su parte, África González, explica que "hay que ponderar entre la rapidez para poder conseguir información cuanto antes para primero seleccionar de las vacunas que se están desarrollando cuál de ellas puede ser más o menos eficaz, así como la seguridad de la misma".
"Siempre existe la posibilidad que las prisas puedan llevar hacia una bajada en la seguridad de las vacunas. En este caso hay que valorar riesgo/beneficio de protección. En este momento se están agilizando los procesos de forma muy importante, sobre todo saltándose el estudio en modelos animales y yendo directamente a probar en humanos", añade.
Administración y precio
Pero incluso si esto ocurriera y se acortaran los pasos de desarrollo y producción de la vacuna, habría otros dos nuevos obstáculos, que se podrían conjugar en uno. El primero es a quien administrar primero la vacuna.
Existe la tentación de que el país que la descubra quiera vacunar primero a sus ciudadanos, pero para evitar eso están las instituciones. Por ejemplo, según García Rojas, la Unión Europea ya se ha pronunciado en contra.
"Un buen modelo sería priorizar su administración donde está circulando el virus en ese momento. Si el coronavirus se estacionaliza, la vacuna se pondría en el invierno de un hemisferio primero y en el del otro después, pero todavía no lo sabemos. En cualquier caso, tendría que probarse y administrarse donde hay un nivel alto de circulación del virus", apunta el especialista en Salud Pública.
Lo que está claro es que hay que tener en cuenta que no se van a poder producir los 7 billones de dosis necesarias inmediatamente (y eso si es que bastara con una única dosis del fármaco). "¿Qué habría que hacer, dejar de producir el resto de vacunas? Aunque hay muchas empresas habilitando infraestructuras, es muy complicado y se requiere tiempo", reflexiona Montoya.
La parte económica parece preocupar menos a los investigadores consultados. Esta científica cree que la OMS y otros organismos internacionales establecerán o negociarán para que las vacunas lleguen a todos los países donde se requiera.
García Rojas cree que otro problema es decidir a quien se le pone la vacuna primero: "A todo el mundo sería imposible, por lo que habría que priorizar a la población más vulnerable, a los sanitarios y a los mayores, quizás también a las fuerzas de seguridad del estado. Pero dependería de las características de la vacuna, porque puede ser que funcione, por ejemplo, mejor en jóvenes".
Pero a Hudson sí parece importarle el asunto económico. En su entrevista, él apuesta por el riesgo compartido, que implica que los Gobierno contribuyan económicamente al desarrollo y producción de las vacunas, arriesgándose a estar apostando por un producto que finalmente no funcione.
"El desarrollo de una vacuna desde sus fases iniciales es muy costoso en tiempo de experimentación, y en su puesta en marcha pasando por las distintas fases clínicas que se requieren para su aprobación final por las agencias reguladoras. Luego está el coste concreto de producción de la vacuna", comenta por su parte González.
"El coste de producción va a depender mucho de qué tipo de vacuna sea. Si es con patógeno atenuado por ejemplo, hay que crecerlo en condiciones GMP, puede ocurrir que no crezcan bien, que haya que repetir su crecimiento. Hay que buscar células que puedan ser infectadas por el virus concreto, y no muchas empresas pueden fabricar este tipo de vacunas. Las condiciones de seguridad y regulación son muy extremas para trabajar con patógenos", continúa.
También puede suceder es que la vacuna que triunfe se desarrolle con componentes proteicos, de ADN, de ARN. En ese caso, el tipo de producción es diferente, por supuesto también en condiciones GMP, pero de distinta forma y suelen ser otro tipo de empresas biotecnológicas las que las podrían desarrollar, añade la experta.
"También hay que ver qué tipo de adyuvantes se emplean, y qué tipo de combinación finalmente es la que se emplea. Son determinados condicionantes que hay que tener en cuenta", especifica.
"En las vacunas comercializadas e incluidas en el calendario vacunal, los gobiernos firman unos contratos con las empresas productoras de vacunas para asegurar un número de dosis anuales para la población. Este compromiso público-privado se emplea para los países industrializados", apunta González. .
La inmunóloga apunta, eso sí, a que existen otras iniciativas que intentan llevar las vacunas convencionales a los distintos países del mundo, con ayudas filantrópicas de distintas instituciones y de la Organización Mundial de la salud.
En definitiva, no hay que ilusionarse demasiado con noticias sobre el éxito de una vacuna en fase de investigación. La de la estadounidense Moderna no es sino la primera de muchas pero, aunque llegara a buen puerto, la solución no habría hecho más que empezar.