El CCA es un grupo de tumores que se originan en los canales biliares y se caracterizan por un diagnóstico tardío, una corta supervivencia y una alta tasa de recurrencia después de la intervención quirúrgica. Todo esto, sumado al incremento de la incidencia de este tumor del hígado está convirtiendo al CCA en un serio problema para la salud pública. La investigación llevada a cabo durante la última década ha permitido la aprobación de la inmunoterapia (anti-PDL1) en combinación con quimioterapia (gemcitabina más cisplatino) como la terapia estándar para la mayoría de pacientes de CCA.

En la actualidad, en el ámbito de la investigación científica de este tipo de cáncer se está prestando especial atención a los cambios que sufre el microambiente (el estroma) cuando se origina el tumor. En los últimos años se ha demostrado que los tumores tratan modificar la actividad del sistema inmune para favorecer el crecimiento del tumor. Por ello se están buscando estrategias destinadas a redirigir el funcionamiento del sistema inmune hacia una actividad antitumoral.

Imagen de esferoides mixtos formados por células tumorales y células hepáticas estrelladas marcadas con GFP tras el tratamiento con TGF-beta1 o el vehículo

Prevención de patologías hepáticas y diseño de nuevas herramientas terapéuticas

En este ámbito el diseño de fármacos capaces de inhibir la señalización por TGF beta está adquiriendo una importante relevancia debido a que esta vía de señalización promueve la progresión del tumor y además tiene potentes efectos inmunosupresores sobre el microambiente tumoral. Sin embargo, puntualiza Vaquero “los inhibidores del TGF-beta de última generación, encabezados por el Bintrafusp Alfa (M7824), no han cumplido las expectativas en los ensayos clínicos. Una de las principales razones, es la falta de conocimiento profundo acerca de la vía del TGF-beta en CCA.”  En este contexto, señala Javier Vaquero “Los avances en el conocimiento acerca de los procesos que regulan el inicio del cáncer hepático (que también denominamos carcinogénesis hepática) son esenciales para la prevención de patologías hepáticas y para el diseño de nuevas herramientas terapéuticas. Mediante la combinación de experimentos in vitro, que permitirán profundizar en mecanismos moleculares, modelos in vivo de última generación y análisis de muestras clínicas, mejoraremos nuestra comprensión sobre el posible potencial de la utilización del TGF-beta como diana terapéutica en CCA”.

En este sentido, el grupo de Javier Vaquero ha demostrado que la modulación que algunas dianas del TGF-beta, como NOX4, ofrece una oportunidad para evitar que el tumor promueva unos cambios en el estroma que permiten su desarrollo y dispersión. El desarrollo de la nueva línea de investigación tiene como objetivo identificar nuevas dianas del TGF-beta que permitan inhibir los cambios en el microambiente, al mismo tiempo que se conserven los efectos supresores del TGF-beta sobre la célula tumoral. En una primera fase, se emplearán modelos 2D y 3D y fragmentos tumorales derivados de pacientes para identificar estas nuevas dianas. Posteriormente, las candidatas seleccionadas serán validadas in vivo en un modelo de ratón específico para estudiar la aparición y evolución del CCA. Y, por último, la candidata que muestre los resultados más prometedores se probará in vivo en combinación con inmunoterapia para evaluar su potencial para mejorar los efectos de las terapias actuales de los pacientes de CCA.

Carácter multidisciplinar

La realización de este estudio implica una amplia experiencia conceptual y técnica que solo puede conseguirse a través de la colaboración con grupos de investigación con diferentes especialidades (básicos y clínicos) y el uso de plataformas tecnológicas, lo que incrementa el carácter multidisciplinar de la propuesta. En este sentido, el Centro de Investigación del Cáncer ofrece el contexto de trabajo adecuado para el desarrollo de esta línea de investigación, dado que los dos programas estratégicos del centro abordan tanto los mecanismos moleculares del cáncer como la investigación traslacional y clínica del cáncer.

Javier Vaquero es miembro fundador de la European Network for the Study of Cholangiocarcinoma (ENS-CCA) y pertenece a la COST Action EUROCHOLANGIO-NET y al grupo europeo de reciente formación TGF-beta-CCA Network, lo que le proporciona una amplia red de contactos con experiencia en todos los campos relacionados con el proyecto que desarrollará en el Centro de Investigación del Cáncer.