Es una de las máximas autoridades en el mundo de la virología. Y una de nuestras grandes esperanzas. Sus trabajos sobre la tan deseada vacuna contra el SARS-CoV-2/Covid-19 están bajo el foco de la comunidad científica y del sector sanitario. Mariano Esteban (Villalón de Campos, Valladolid, 1944), jefe de grupo de Poxvirus y Vacunas del Centro Nacional de Biotecnología (CNB), dedica sus esfuerzos a crear inmunización contra las enfermedades provocadas, además, por el VIH, el Chikungunya, el Ébola, el Zika y la Hepatitis C. Si hay una fase en la que queramos entrar, esa sí, una vez que la pandemia esté bajo control, es la protagonizada por una vacuna segura. Y no está solo. Su laboratorio mantiene comunicación con otros grupos europeos y de Estados Unidos y participa en proyectos como el de la Fundación Bill y Melinda Gates. También colabora con la OMS, de la que es miembro del Comité Científico Asesor.
Pregunta. ¿Se conoce ya suficientemente el Sars-CoV-2 como para establecer dianas eficaces?
Respuesta. Se han secuenciado los genomas de miles de aislados procedentes de personas infectadas con el coronavirus SARS-CoV-2, lo que permite el diseño de dianas altamente específicas frente a distintos componentes genéticos del virus. Esto ha permitido que en un tiempo récord se hayan producido una serie de tests de diagnóstico por PCR con alta sensibilidad y precisión, al distinguir el SARS-CoV-2 de otros coronavirus respiratorios.
P. ¿Puede predecirse su comportamiento o depende de la genética del hospedador?
R. Lo que está claro es que cuanto antes se intervenga al paciente mucho mejor será su evolución, sin dejar que lleguen los problemas respiratorios. El quedarse en casa esperando la evolución de la enfermedad es contraproducente pues desconocemos las causas por las que unas personas son más susceptibles que otras. Recientemente varios trabajos científicos demuestran que hay inmunidad cruzada frente a los coronavirus (entre el 40-50%), de forma que una persona que haya sido infectada con un coronavirus causante de un catarro común puede haber desarrollado también una respuesta inmune capaz de reaccionar frente al SARS-CoV-2 y potencialmente resistir a la infección. Estas investigaciones ayudan a entender por qué unos individuos son más resistentes que otros a la infección. Además se ha propuesto que la enfermedad Covid-19 afecta mucho más a países en los que predomina el haplogrupo genético R1b como España, pero no hay evidencias científicas que lo avalen.
P. ¿Ha observado algún punto débil en la estructura biológica del virus?
R. El punto débil del SARS-CoV-2 es que para multiplicarse tiene que defenderse del contraataque mediado por el sistema inmune del hospedador, que trata de eliminar al intruso, el virus. Este proceso es rápido pues el virus responde activando una serie de genes que tratan de contrarrestar la acción inmunológica. El organismo, para defenderse, responde con producción de moléculas que activan a las células para prevenir que el virus se propague (entre estas moléculas están los interferones que actúan como primera línea de defensa del organismo). Dentro de la propia estructura del virus hay componentes virales, como la proteína S (que produce las espículas o proyecciones en la superficie del virus), que el sistema inmune reconoce como antígeno extraño y activa a los linfocitos B, que son las células productoras de anticuerpos específicos con capacidad neutralizante, para así eliminar al virus circulante. Que el virus gane o pierda va en función del grado de respuesta inmune.
P. ¿Qué diferencia su proyecto de vacuna de otros que se están realizando en estos momentos?
R. Fundamentalmente en el tipo de vehículo (vector) que utilizamos para presentar los genes del SARS-CoV-2 al organismo y también en la naturaleza de los antígenos. Tenemos tres aproximaciones. En una, el vector vacunal expresa la proteína S; una segunda que produce seudopartículas no infectivas que se asemejan al coronavirus pero sin material genético y con capacidad para producir una mayor amplitud de la respuesta inmune, humoral y celular, y una tercera en la que el vector presenta dominios de las proteínas estructurales del coronavirus con la finalidad de producir inmunidad cruzada y resistencia frente a variantes del SARS-CoV-2.
P. ¿Es la vacuna de la viruela su punto de partida?
R. Utilizamos como punto de partida para la presentación de los antígenos del SARS-CoV-2 una vacuna muy atenuada, basada en el virus vaccinia modificado, que fue utilizada en la erradiación de la viruela (la enfermedad mas mortífera que ha sufrido la humanidad) y que ha demostrado su completa seguridad en cientos de miles de personas, incluso con inmunodeficiencias. En el genoma ADN de este virus insertamos la secuencia de los genes del coronavirus de tal forma que al inocular este vector en una persona (usualmente por vía intramuscular) se establezca una reacción inmune que conlleve a la producción de anticuerpos neutralizantes y a la activación de linfocitos T con capacidad citotóxica para destruir a las células infectadas.
P. ¿De qué forma se coordinan con otros equipos del CNB como el de Luis Enjuanes o de ámbito nacional?
R. Existe una gran coordinación, de tal forma que se emiten informes semanales de actividad de los grupos. Entre el grupo de Luis Enjuanes, experto en la biología de los coronavirus, y el mío, además de compartir departamento y de estar ambos laboratorios en proximidad física, somos compañeros y amigos de muchos años. Las aproximaciones hacia la obtención de una vacuna entre ambos grupos son complementarias, lo que incrementa las posibilidades de que una o más de una de las vacunas con las que trabajamos tenga éxito. Ambos grupos mantenemos colaboraciones con otros investigadores nacionales e internacionales, así como con la OMS, facilitando el intercambio de información.
P. ¿En qué fase se encuentra su proyecto de vacuna? ¿Cuánto tiempo estima que puede tardar en probar su eficacia?
R. El proyecto de vacuna expresando la proteína S del SARS-CoV-2 se encuentra en la fase experimental preclínica en modelos animales, en la que para finales de junio obtendremos información sobre el grado de inmunogenicidad de la vacuna en ratones y posterior demostración de su eficacia en el modelo murino humanizado a lo largo del verano. Debido a la falta de centros de experimentación animal con macacos, que representa un nivel superior de experimentación antes de los ensayos en humanos, dependemos de otros centros internacionales para la experimentación en primates no humanos, lo que dificulta que este análisis de seguridad, inmunológico y de protección frente al desafío con el SARS-CoV-2 dependa de la disponibilidad de dichos centros que son limitados a nivel global. Sería necesario que se incorporaran macacos en alguna de las instalaciones de seguridad nivel 3 existentes en España.
P. ¿Ve riesgo de precipitación en la carrera que se ha abierto por conseguir la vacuna?
R. Considero que las instituciones que están detrás de los candidatos vacunales tienen las suficientes garantías para que los estudios que están realizando mantengan los criterios exigibles por las agencias reguladoras de medicamentos sobre seguridad y fiabilidad científica. Debido a la urgencia en obtener una vacuna para evitar el sufrimiento y muertes, es entendible que haya una carrera por llegar a la meta lo antes posible, lo que explica que haya más de 100 grupos trabajando en pro de una vacuna segura y eficaz. Es probable que las vacunas basadas en ácido nucleico, como las de mRNA y ADN, lleguen las primeras, por su facilidad de producción, seguido de las basadas en proteína con adyuvante y las de vectores virales no replicativos, como adenovirus y la que hemos desarrollado en el CNB con poxvirus, y posteriormente las vacunas basadas en virus completo inactivado y en virus atenuado modificado genéticamente. A medida que se realicen los ensayos clínicos con los distintos prototipos vacunales iremos conociendo las ventajas e inconvenientes de cada vacuna, lo que posibilitará la mejor elección. Estoy convencido de que tendremos al final varios tipos de vacunas.
P. ¿Qué papel podrían jugar los inmunizantes?
R. Aún no se ha demostrado que los inmunizantes como la vacuna de la gripe o de la tuberculosis, entre otros, actúen como cofacilitadores de la resistencia al coronavirus. Hay estudios en marcha al respecto, y la evidencia científica demostrará la utilidad o no de estas aproximaciones. Parece lógico pensar que entrenar al sistema inmune le beneficiará, al estar mejor preparado para afrontar pruebas de resistencia, como hacen los deportistas.
P. ¿Qué opina de las declaraciones de Bill Gates llamando a la calma y advirtiendo que en menos de un año no habrá vacuna (como mínimo)?
R. Las dificultades que conlleva la autorización de una vacuna -bien por la FDA en EE.UU o EMA en Europa, junto con todas las pruebas que hay que superar de seguridad y eficacia en modelos animales a través de los ensayos preclínicos, así como las fases clínicas I, II, III, además de asegurar la suficiente producción de la vacuna para satisfacer la demanda mundial, y visto los períodos transcurridos desde el concepto hasta la distribución de una vacuna que suele ser de cinco años mínimo- nos hace reflexionar sobre la viabilidad de tener la vacuna global de Covid-19 para dentro de un año o año y medio. Esto lo iremos conociendo en el tiempo, a medida que se van desarrollando con las distintas vacunas las fases clínicas, que deberían ser realizadas de forma coordinada por la OMS para una mejor distribución global.
P. Conociendo el comportamiento de los coronavirus y este en concreto, ¿ve factible un rebrote tras el confinamiento?
R. Es predecible que haya rebrotes pero de menor intensidad, pues aunque consigamos el control temporal, el virus no desaparecerá sino que seguirá infectando aunque en menor cuantía. Debido a su alta tasa de transmisibilidad, provocará en personas infectadas que estas puedan transmitir la infección como asintomáticos. Por ello hay que vigilar muy estrechamente el grado de diseminación del virus y abortar lo antes posible los contagios. Tendremos el virus para al menos dos años, como pasó con su homólogo SARS-CoV-1 que se mantuvo entre 2002 y 2003.
P. A juzgar por su comportamiento, ¿es posible una mutación más agresiva o por el contrario se atenuará su fuerza?
R. A pesar de los miles de secuencias que se han realizado con el genoma de virus aislados de personas infectadas, no se ha demostrado que se hayan producido mutaciones en la secuencia responsable de la unión del virus al receptor celular ACE2. Esto no quiere decir que no se puedan producir virus más infectivos por mutaciones, pues estas se han observado en otras regiones del genoma del SARS-CoV-2. No obstante, a medida que el virus encuentre menos facilidad para multiplicarse en los organismos, provocará que los virus resultantes tendentes a establecer infecciones continuadas hayan perdido virulencia y tiendan a desaparecer. Eso esperamos y el tiempo lo dirá.
P. ¿Qué le ha parecido la gestión política de la pandemia? ¿Han sido nuestros laboratorios apoyados en esta crisis?
R. No entro en temas políticos, pero sí quiero indicar que el confinamiento ha sido esencial para evitar la extensión de la pandemia y por ende la reducción del número de infectados y de fallecimientos, objetivo prioritario de prevención. De lo que se puede aprender de esta crisis es que debemos de reforzar nuestro sistema sanitario y de I+D para estar mejor preparados frente a esta y otras epidemias o pandemias que seguro nos llegarán tarde o temprano y que los virus hay que estudiarlos en profundidad si los queremos controlar, pues hay una plétora de ellos esperando, como los virus causantes de fiebres hemorrágicas y otros coronavirus.