El envejecimiento como causa de la enfermedad

Imagen microscópica de cromosomas de ratón. En azul, el ADN. En amarillo, los telómeros.

Las poderosas herramientas de la genética y de la biología molecular permiten afirmar que es posible controlar el envejecimiento. María A. Blasco, directora del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas, analiza el papel de los telómeros en esta revolución.

¿Por qué desarrollamos enfermedades? ¿Se pueden evitar? ¿Es posible erradicar el cáncer? ¿Habrá un futuro de la humanidad libre de enfermedad? ¿Seremos algún día inmortales? ¿Puedo predecir mi futuro médico? Hasta ahora no había respuestas científicas contundentes a muchas de estas preguntas. Sin embargo, los científicos nos enfrentamos por primera vez a ellas con las poderosas herramientas de la genética y de la biología molecular, las mismas que han servido para curar o cronificar enfermedades como el sida y algunos tipos de cáncer. Sólo que esta vez el enemigo que tenemos delante es mucho más transcendente: se trata del mismo proceso de envejecimiento. Lo que nos depara el futuro es fascinante, incluso para los científicos.

La gran revolución de la humanidad quizás sea controlar su propio destino biológico, y esto ya ha empezado. La edad media de aparición del cáncer en humanos está en torno a los 50 años. Por debajo de esa edad el cáncer es una enfermedad muy infrecuente y con muy baja incidencia. Por lo tanto, está claro que el envejecimiento del organismo es uno de los factores de riesgo para desarrollarlo. Pero, ¿por qué aumenta la incidencia de cáncer conforme envejecemos?, ¿si nuestro organismo envejece más rápido significa esto que tenemos más riesgo de padecer cáncer?, ¿si retrasamos el envejecimiento, retrasaríamos también el cáncer? Éstas son preguntas que estamos tratando de resolver los científicos.

Daño en las células

El cáncer, al igual que el Alhzeimer, que el Parkinson o la enfermedad cardiovascular, está relacionado con el envejecimiento de nuestras células. Con el paso del tiempo se acumula daño en las células y éstas mueren y/o pierden su estado de forma, de tal modo que dejan de ser capaces de realizar su función correctamente. Además, cuando el envejecimiento ocurre en las denominadas células madre, que son las que reparan los tejidos dañados, dejan de ser capaces de movilizarse para ir a reparar los daños tisulares.

La pérdida en la capacidad de regeneración de los tejidos dañados lleva eventualmente al fallo de los órganos y a la enfermedad. El origen del daño que acumulan las células y su envejecimiento puede ser de diversos orígenes, sin embargo, uno de los mejor estudiados es el relacionado con alteraciones en el material genético o ADN que se encuentra localizado en los cromosomas.

El daño en el ADN ocurre asociado al mismo proceso de la vida, es decir, la duplicación de las células parentales para dar lugar a las células hijas. Cada vez que esto ocurre se tiene que producir una réplica exacta del ADN de las células parentales para las células hijas. Sin embargo, el proceso de réplica nunca es perfecto y se producen errores que normalmente son reparados por una maquinaria muy precisa (los denominados sistemas de reparación de daño en el ADN).

Aberraciones cromosómicas

Existe un tipo de daño que no es reparable; es el que ocurre en los extremos de las moléculas de ADN, también conocidos como telómeros (del griego "parte del final"). Los telómeros tienen una función esencial para las células, ya que evitan que los cromosomas se fusionen entre ellos, dando lugar a las denominadas aberraciones cromosómicas. Nuestros telómeros (repeticiones de la secuencia TTAGGG) no son muy diferentes a los de las plantas (repeticiones de la secuencia TTTGGG), a pesar de la gran distancia evolutiva que nos separa, ilustrando la función esencial de éstos para la vida y el mantenimiento de las especies.

El daño telomérico consiste en que cada vez que las células se dividen para reparar un tejido o para mantener la homeostasis de nuestro organismo (células de la sangre, de la piel, del intestino, etc.) se pierde un poco de ADN telomérico de los extremos de los cromosomas, de tal modo que se va agravando el daño telomérico conforme aumenta el número de divisiones de las células; es decir, conforme pasan los años.

La velocidad de daño telomérico dependerá de la rapidez y frecuencia con que se tienen que dividir nuestras células para reparar los tejidos. A mayor necesidad de reparar los tejidos (cuanto más daño), antes agotaremos nuestros telómeros. De este modo, se ha visto que determinados hábitos de vida que aumentan el daño tisular, como el tabaco, la obesidad (y todas las condiciones que aumentan la inflamación, incluida la existencia de un cáncer), aceleran la velocidad de acortamiento telomérico. Éste incluso se puede acelerar asociado a trastornos de la personalidad tales como el aumento del estrés percibido, trastornos bipolares, haber sufrido malos tratos, etc.

El acortamiento telomérico excesivo, y por lo tanto, el envejecimiento acelerado, se puede iniciar en una etapa tan temprana como la vida fetal, asociado a patologías o defectos de alimentación de la madre. Otros hábitos como el ejercicio, o determinados complementos nutricionales, tienen por el contrario efectos positivos sobre los telómeros, ya que parecen tener la capacidad de despertar una enzima reparadora de los telómeros denominada telomerasa.

Desarrollo embrionario

La telomerasa, única enzima capaz de reparar los telómeros, fue descubierta en 1985 por Liz Blackburn y Carol Greider. Este descubrimiento fundamental fue reconocido con el Premio Nobel de Fisiología y Medicina en 2009. La telomerasa normalmente funciona restringida a las células pluripotentes en los estadios preimplantacionales del desarrollo embrionario. Es durante este instante cuando la telomerasa resetea los telómeros del embrión para asegurar que tendrá una vida larga y sana. En el organismo adulto, la telomerasa puede reactivarse en determinados tipos celulares para asegurar que puedan regenerarse muchas veces. Este es el caso, por ejemplo, de las células de la sangre o de la piel.

Sin embargo, la cantidad de telomerasa que hay en el organismo adulto no es suficiente para evitar el acortamiento progresivo de los telómeros y se piensa que éste es uno de los desencadenantes del enevejecimiento celular. Numerosos grupos de investigación, incluido el Grupo de Telómeros y Telomerasa que dirijo en el CNIO, hemos demostrado extensivamente la validez de esta hipótesis mediante el uso de ratones modificados genéticamente o ratones transgénicos, de tal manera que cuando aceleramos el acortamiento de los telómeros en ratones (eliminando al gen de la telomerasa), éstos envejecen prematuramente. Por el contrario, si lo ralentizamos (aumentando la cantidad de telomerasa), envejecen más tarde y viven más tiempo sanos y libres de enfermedad.

Hasta ahora no se había demostrado que fuera posible retrasar el envejecimiento de un ratón normal sin modificarlo genéticamente, sino aumentando la cantidad de telomerasa con un medicamento. Esto es precisamante lo que hemos conseguido recientemente. Hemos partido de la base de que el envejecimiento se produce porque hay un déficit de telomerasa cuando somos adultos y pensando además que este envejecimiento ocurriría más rápido en aquellas personas con más daño telomérico (aquellas con una vida celular "acelerada"; por ejemplo, las que sufren alguna patología inflamatoria o tienen hábitos de vida que acortan los telómeros antes al producir más daño tisular, como fumar).

Terapia génica

Para corregir el déficit en telomerasa (y por lo tanto los telómeros prematuramente acortados) hemos usado la terapia génica, que actualmente consiste en usar vehículos virales para introducir genes en las células pero sin modificar su material genético. El resultado ha sido que un solo tratamiento con telomerasa en ratones de mediana edad -o viejos- ha resultado suficiente para retrasar la aparición de las patologías asociadas al envejecimiento (como osteoporosis, degeneración neuromuscular o defectos metabólicos y cognitivos), a la vez que hemos aumentado su esperanza de vida. Además, estos ratones tampoco desarrollaron más cáncer. Ésta ha sido la primera vez que se ha diseñado un tratamiento médico efectivo para retrasar el envejecimiento. Sin duda es sólo el comienzo, pero el éxito de esta estrategia terapéutica indica que retrasar el envejecimiento es conceptualmente posible.