¿Se puede detener la máquina del tiempo del organismo?

Recreación de una vista microscópica de Telómeros humanos

Comprender los mecanismos del envejecimiento es uno de los objetivos de la investigadora María Blasco. La directora del Programa de Oncología Molecular del CNIO analiza para El Cultural sus causas y el papel de los telómeros.

La inmortalidad, o vida eterna, ha sido uno de los deseos más antiguos de la humanidad, que si bien ha dado lugar a las fantasías literarias más salvajes, también ha sido parte fundamental en el establecimiento de las religiones, desde la mitologías griega y romana hasta las religiones judeo-cristiana y musulmana. Pero, ¿qué es la vida eterna desde un punto de vista científico? ¿Es algo "eternamente" relegado a la ciencia-ficción o está al alcance de los desarrollos de la biomedicina?

Los seres vivos somos mortales, sin excepciones. Esto significa que eventualmente nuestro organismo deja de funcionar, y salvo enfermedad prematura, accidentes o catástrofes naturales, el deterioro sistémico y sus enfermedades asociadas, son inevitables. Podemos definir el envejecimiento como el desgaste progresivo del organismo provocado por la pérdida de la capacidad regeneradora de los tejidos y órganos vitales. En algunas ocasiones, esta pérdida de la capacidad regeneradora de las células normales se compensa con la proliferación aberrante de células dañadas (no sanas) pudiendo dar lugar a la aparición de lesiones tumorales y al cáncer.

Longevidad humana
La longevidad varía según el status socio-económico de los países. En el "primer mundo" la longevidad media alcanza los 77-81 años, mientras que en el "tercer mundo" es de tan sólo 35-60 años. En nuestra sociedad, la longevidad media era de tan sólo 40 años hace un siglo. Estas variaciones en longevidad están determinadas por el acceso a avances médicos fundamentales, tales como los antibióticos, las vacunas, la cirugía. ¿Significa esto que si fuésemos capaces de curar todas las enfermedades viviríamos eternamente? La respuesta es que, probablemente, no.

Se ha estimado que si se eliminara el cáncer o las enfermedades cardiovasculares no se aumentaría de manera significativa la longevidad humana. Así, se habla de la longevidad máxima, refiriéndose al "récord" de longevidad, normalmente en individuos excepcionales que llegan a vivir más que el resto de sus congéneres. La longevidad máxima en la especie humana es de 122 años, record que ostenta la francesa Jeanne Calment. Distintas especies, aún estando muy relacionadas, tienen longevidades máximas muy diferentes. Este es el caso, por ejemplo, de los humanos (longevidad máxima alrededor de 120 años) y de los chimpancés (aproximadamente 74 años); o el de las ratas (5 años) y ratones (3 años). El hecho de que especies con alta identidad genética tengan longevidades tan distintas indica que la longevidad es una característica flexible y por lo tanto susceptible de ser modificada con relativamente pocos cambios genéticos.

Desde una perspectiva evolutiva se piensa que la selección natural opera sobre los individuos jóvenes, aquellos que son fértiles y útiles para la supervivencia del grupo en las condiciones de la vida salvaje. Por lo tanto, es más correcto hablar de genes que "mantienen la juventud" que de "genes que producen el envejecimiento". Este matiz esconde las claves por las que se guía la investigación actual sobre el envejecimiento, o ¿quizás deberíamos decir investigación sobre el alargamiento de la juventud?.

Los motivos
En 1965, el científico norteamericano Leonard Hayflick realizó un experimento revelador que podía explicar por qué las células sanas son mortales. Hayflick observó que cuando se aislaban células sanas del organismo y se crecían en el laboratorio, éstas sólo se dividían un número limitado de veces.

Además, la células parecían tener "memoria" y "recordar" su historia de divisiones. De tal modo que se podía estimar el número de veces que una célula se va a dividir sabiendo su número previo de divisiones. Esta observación permitió concluir algo muy importante: la mortalidad es inherente a la naturaleza de las células que componen nuestro organismo, somos mortales porque nuestras células (incluidas las células madre) tienen "los días contados" -más exactamente "las divisiones contadas"-. La pregunta es entonces, qué ocurre a nivel molecular en nuestras células que les hace perder "vida" cada vez que se multiplican, cual es su "reloj molecular" y ¿cómo lo podemos retrasar o parar indefinidamente este reloj?

En los años cincuenta, Martha y Otto Gey habían conseguido aislar las primeras células inmortales capaces de dividirse indefinidamente. Estas células, sin embargo, no eran sanas, se habían obtenido de una biopsia de una paciente de cáncer de útero, Henrietta Lacks, en cuya memoria se denominaron células HeLa. Años después del fallecimiento de Henrietta, las células HeLa se siguen propagando de manera inmortal en laboratorios de todo el mundo. Hoy sabemos que la mayor parte de las células cancerosas son inmortales, mientras que las células sanas son mortales. Los científicos no tardaron en darse cuenta de que el secreto de la inmortalidad estaba al alcance de la mano: había que averiguar por qué las células cancerosas no envejecían, es decir no perdían la capacidad de dividirse, mientras que las normales sí lo hacían. En los años 70, James Watson y Alexander Olovnikov, habían predicho que el ADN de los extremos de los cromosomas se perdía cada vez que la célula se dividía debido a que la maquinaria que copia el ADN parental no es capaz de copiar los extremos, o parte terminal de los cromosomas. En torno a los cuarenta, Barbara McClintock y Hermann Möller observaron que el final de los cromosomas estaba constituido por un material genético con propiedades protectoras, al que denominaron telómeros (del griego: telos, final; meros, parte). Era solo cuestión de tiempo el conectar el envejecimiento de las células con los telómeros.

La enzima de la inmortalidad
En 1985, Elizabeth Blackburn, consiguió visualizar por primera vez la acción de una enzima, a la que denominó telomerasa, capaz de evitar el desgaste de los telómeros. ¿Era la telomerasa la ansiada enzima de la inmortalidad? Muy probablemente, ya que la telomerasa estaba presente en las células HeLa y los tumores pero no en las células sanas del organismo. Sin embargo, hubo que esperar a 1998 para que Jerry Shay y científicos de Geron Corporation demostraran que la telomerasa, por sí misma, podía convertir en inmortal a una célula normal, sin necesidad de que tuviese que transformarse en una célula cancerosa. Ahora sólo quedaba por demostrar que lo que había funcionado para las células cultivadas en el laboratorio, también podría ser determinante en el proceso de envejecimiento del organismo.

Telómeros y envejecimiento humano
En 1990 Carol Greider y Calvin Harley demostraron por primera vez que los telómeros se desgastaban con la edad ¿Era esta la causa del envejecimiento del organismo?. En 1997, gracias a la creación de ratones que carecían de telomerasa, mostramos por primera vez que el desgaste de los telómeros provocaba todo tipo de enfermedades asociadas al envejecimiento. Las células madre de los distintos tejidos perdían prematuramente su capacidad para regenerar los tejidos y esto provocaba el envejecimiento prematuro. Además, este defecto se anticipaba si los ratones heredaban telómeros cada vez más cortos.

Sin embargo, aquello que es importante en determinar la longevidad de los ratones no tiene por qué ser relevante para los humanos. En 1999, la investigadora Kathleen Collins encontró los primeros humanos con mutaciones en componentes de la telomerasa, y estos pacientes envejecían de forma prematura y sufrían una pérdida, también prematura, de la capacidad regenerativa de las células madre, igual que lo que habíamos descrito unos años antes en los ratones sin telomerasa. La lista de enfermedades asociadas a mutaciones en telomerasa y telómeros cortos sigue creciendo hoy en día.

Frenar la pérdida de telómeros
Nuestros telómeros, al igual que los de los ratones, sufren un desgaste progresivo que aumenta con la edad. Por lo tanto, si consiguiéramos retrasar la degradación de los telómeros en ratones, podríamos alargarles significativamente la vida y esto podría incentivar el desarrollo de terapias que también funcionen en humanos. Este año, hemos demostrado que es posible alargar la vida de un ratón aumentando la cantidad de telomerasa y retrasado a velocidad de desgaste de sus telómeros. Estos ratones, al tener más telomerasa, regeneran los telómeros de las células sanas prolongando así la vida de los órganos y tejidos. Para evitar que los niveles artificialmente elevados de telomerasa pudiesen regenerar también los telómeros de las células dañadas y aumentar el riesgo de cáncer, aumentamos simultáneamente la cantidad de genes que eliminan selectivamente a las células dañadas, los llamados genes supresores de tumores. La combinación de telomerasa y de genes supresores del cáncer hizo que estos ratones mantuviesen sus telómeros más largos a edades avanzadas, que fuesen jóvenes durante más tiempo y que vivieran de media un 40% más que los ratones normales. Esta extensión de la vida media es la mayor conseguida hasta el momento superando a la restricción calórica o la disminución de la hormona del crecimiento en ratones enanos.

¿Se puede retrasar el envejecimiento humano?
Varias farmacéuticas de EEUU están probando la efectividad de moléculas que aumentan la telomerasa de las células. Estas moléculas se están usando para regenerar telómeros desgastados prematuramente como, por ejemplo, en pacientes de SIDA o en distintas enfermedades asociadas al envejecimiento. Este tipo de fármacos, combinados con otros que aumentan la actividad de supresores tumorales, podrían ser efectivos en retrasar el envejecimiento del organismo humano, como hemos demostrado para el ratón.