Santiago Ramón y Cajal

Santiago Ramón y Cajal. Foto: Mecedes Rodríguez

Pertenece a una de las sagas fundamentales de la medicina española. Santiago Ramón y Cajal, director del laboratorio de Patología Molecular de la Clínica Puerta de Hierro de Madrid, dedica sus investigaciones al estudio del gen adenoviral ‘E1a’ como gen supresor tumoral además de abordar nuevas líneas de terapia génica contra el cáncer. El investigador habla con El Cultural sobre los trascendentales descubrimientos en torno a esta enfermedad aparecidos recientemente en las revistas Nature y Blood.

- "Nature" acaba de publicar un artículo en el que se describe una asociación entre la sobreexpresión de proteína p53 y envejecimiento en ratones manipulados genéticamente. ¿Cómo afecta este hecho en las investigaciones contra el cáncer?
-La verdad es que el artículo es brillante y de gran importancia conceptual y práctica. En relación con su pregunta yo le diría que ahora se abre un periodo de reflexión sobre la utilización terapéutica de p53. En principio, y dado que la aplicación de p53 se está realizando con vectores adenovirales, en inyecciones localizadas, no tiene por qué vislumbrase problemas de sobreexpresión y posible envejecimiento. Además, el hecho de aplicar vectores adenovirales, que no se integran en el genoma, y por tanto son viables sólo algunos días, sin conseguir una expresión estable y continua de la proteína p53, indicaría que el riesgo de inducir alteraciones de senescencia/envejecimiento tardío es muy remoto, por no decir que casi imposible.

-¿Cómo afectaría a los tratamientos con quimioterapia?
-Esta es una pregunta excelente y que realmente establece la conexión de la p53 con la práctica diaria. Está demostrado que ante estímulos que dañan el DNA, como la radioterapia y muchos quimioterápicos, se activa la p53, que es la proteína que ayuda a parar el ciclo celular, rapara los daños genómicos y provoca apóptosis si los daños son "excesivos". Dicha sobreexpresión de p53 también sucede en células normales que son mas resistentes y no muestran problemas relevantes. Por tanto, se podría pensar/especular sobre el posible riesgo de "envejecimiento" en pacientes tratados con protocolos de quimioterapia. De hecho, S. Lowe en Nature apunta dicha posibilidad y su necesaria verificación. Yo estoy convencido de que en las próximas semanas saldrán diversos artículos y trabajos de oncólogos que han tratado a miles de pacientes con quimioterapia y serán sus datos de longevidad y posibles rasgos de envejecimiento los que establecerán la última palabra.

-¿Según estos avances, en qué situación se encuentran las investigaciones contra el cáncer?
-Yo soy especialmente optimista, en el sentido de que hay numerosos grupos trabajando en todos sus aspectos, tanto básicos como clínicos. Cada vez se conocen mejor los mecanismos de carcinogénesis y lo complejísimo que pueden llegar a ser la formación de un tumor maligno.

Investigación prioritaria
-¿Tiene suficientes apoyos?
-Lógicamente yo tengo que decir que aún no, que no son suficientes los apoyos. El cáncer es la segunda causa de mortalidad en nuestro entorno, y más del 30% de las personas que vivan más de 70 años van a desarrollar algún tipo de tumor maligno (hay más de 200 tipos diferentes). Puede imaginarse que tiene que ser una línea prioritaria de investigación. Centros como el CNIO, el Instituto de Salamanca de Cáncer y otros pueden ser un gran avance y revulsivo en España. Pero, además, hace falta estructurar más y mejor la conexión entre los investigadores básicos y los clínicos. En muchos casos, sobre todo a nivel hospitalario, la investigación sigue siendo una dedicación esencialmente altruista e idealista.

-¿Puede la terapia génica acabar con el cáncer?
-Es una pregunta de difícil respuesta. Hace unos años se pensaba que sí. Hoy en día, somos más escépticos dado que los ensayos clínicos hasta la fecha no son muy espectaculares. No obstante, seguimos pensando que sí, que puede suponer un arma terapéutica muy positiva en los próximos años. Hay que tener en cuenta que en el cáncer hay mas de 100 alteraciones moleculares y que muy pocas son específicas de tumores concretos. Esto nos complica mucho más el posible tratamiento genético específico, dado que la inmensa mayoría de los tumores van a tener múltiples alteraciones genéticas. Es decir, si se quiere hacer terapia génica, es una condición fundamental intentar hacer un perfil molecular de las alteraciones moleculares. Esta es la base de la nueva y revolucionaria Farmacogenómica. Todas estas premisas son fundamentales para entender las estrategias de terapia génica en cáncer, que están basadas en las alteraciones moleculares que hay en las células, en la introducción de genes suicidas que maten las células independientemente de las alteraciones moleculares y en métodos inmunológicos, que potencien la respuesta del sistema inmune contra el tumor. El ejemplo más claro es el gen de la timidina quinasa del herpes el ganciclovir. Este compuesto sólo es tóxico en células que expresan dicha quinasa del virus Herpes, debido a que es capaz de transformar esta prodroga inocua en una droga tóxica y matar a las células independientemente de las alteraciones moleculares que estén involucradas. Dentro de las posibilidades destacaría la aplicación de virus de replicación selectiva, que matan selectivamente a células tumorales con determinadas alteraciones genéticas y moleculares.

Inyección intravascular
-En esta línea de acción se profundizaba en el trabajo publicado por usted y su equipo en Gene Therapy.
-Sí, ahí describimos que la inyección intravascular de adenovirus de replicación selectiva previene el desarrollo de metástasis en modelos murinos de cáncer de mama humano maetastático. En presencia de células malignas circulantes y micrometástasis, estos abordajes de terapia génica pueden ser relevantes clínicamente. En tumores, con grandes masas tumorales, pensamos que no va a ser suficiente la aplicación de estas estrategias y pueden ser abordajes complementarios a otros tratamientos antitumorales.

Déficits inmunológicos
-¿En qué enfermedades la terapia génica es ya una realidad?
-En algunas monogénicas (causadas por la alteración en un único gen), y muy especialmente en déficits inmunológicos, como los niños burbuja (déficit de la enzima ADA). En dichas enfermedades se puede incorporar el gen defectuoso en células hematopoyéticas precursoras y reconstituir la población linfoide "normal". En otras enfermedades monogénicas (fibrosis quística, déficit de alfa 1 antitripsina...) aunque tengamos el gen normal, es más complicada su utilización y éxito clínicos, porque nos fallan los vectores o vehículos para dirigir dicho gen terapéutico al mayor número posible de células diana.

-¿Qué lugar ocupan los avances farmacológicos?
-Este ha sido el gran avance y esperanza de los últimos dos años. En el caso de los fármacos de diseño tal vez el mejor ejemplo sea el STI571, diseñado para bloquear una proteína que sólo se detecta en la Leucemia Mieloide Crónica. A principios del siglo XX gran cantidad de patologías oncológicas, entre ellas la Leucemia Mieloide Crónica, eran tratadas de forma indiscriminada con sustancias tóxicas como la mostaza nitrogenada con un alto poder mutagénico. Hoy en día el arsenal terapéutico dispone de una nueva herramienta fruto de la investigación que ha permitido el desarrollo de un inhibidor específico capaz de bloquear selectivamente a la proteína causante de la leucemia mioleide crónica. Así el descubrimiento de este fármaco se basó en la presencia de una alteración cromosómica que generaba una proteína aberrante (Bcr/Abl) con una hiperactividad enzimática. Posteriormente se analizó su estructura tridimensional desarrollándose un compuesto capaz de bloquear esta proteína exclusivamente. En la actualidad, este fármaco se ha convertido en la opción terapéutica para la leucemia Mieloide Crónica y también para otros tumores donde pueda haber sobreactivación de diversas quinasas, como los tumores estromales gastrointestinales.

-Un estudio del equipo del Hospital Clínic de Barcelona, coordinado por el doctor Elías Campo y publicado en Blood, analiza la asociación de inactivación del gen ATM y linfomas. ¿Qué opinión le merece el trabajo?
-Creo que es un estudio muy interesante. Refleja la cada vez más trascendente interrelación entre biólogos y clínicos. El gen ATM codifica para una proteína muy importante en el control del ciclo celular y del daño del ADN. Por tanto, su ausencia se asocia con mayor riesgo de acumulación de alteraciones oncogénicas y con mayor susceptibilidad al desarrollo de tumores. Dicha asociación, de pacientes con Ataxia telangiectaia o portadores heterozigotos, con mayor incidencia de tumores se conoce muy bien clínicamente. Además, es importante porque también sabemos que la falta de actividad de ATM se asocia a mayor sensibilidad a radioterapia y quimioterapia y, por tanto, será interesante estudiar si los tumores con dicha falta de actividad son mas sensibles y responden mejor a los protocolos de quimio y radioterapia.