La revolución de los nuevos fármacos contra el alzhéimer se desinfla: retrasos y dudas

Hace unos días, la compañía farmacéutica Eli Lilly informaba de que la autoridad reguladora de los medicamentos en EEUU, conocida por sus siglas FDA (Food and Drug Administration o Administración de Alimentos y Medicamentos), le había comunicado que solicitaría un comité de expertos independientes para evaluar los cabos sueltos de su fármaco donanemab.

Esto ha supuesto un jarro de agua fría para el laboratorio, pues la aprobación de esta terapia estaba prevista para inicios de 2024 y ahora se retrasará varios meses como mínimo.

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Se trataría el tercer medicamento de una nueva generación de fármacos contra el alzhéimer que destruye las placas de beta amiloide, una proteína que se acumula entre las neuronas, dañando las conexiones entre ellas.

Esta generación de medicamentos, altamente específicos, estaba llamada a revolucionar el tratamiento de la enfermedad tras décadas sin aparecer nuevos fármacos que puedan ralentizar el deterioro cognitivo.

Sin embargo, ninguno de los medicamentos anteriores ha llegado a Europa. Aducanumab, el primero de ellos, fue aprobado en EEUU a mediados de 2021 tras una oscura polémica: un comité de expertos recomendó no hacerlo y varios de ellos dimitieron por esta razón.

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El fármaco se desinfló rápidamente: destruía las placas de proteína amiloide pero no había demostrado mejoras en el deterioro cognitivo de los pacientes, por lo que los seguros de salud rechazaban incluirlo en sus carteras. Su alto precio (unos 40.000 euros) disuadía de darle una oportunidad.

Poco después, el laboratorio que lo desarrolló, Biogen, decidió no dedicarle más esfuerzos comerciales y el pasado enero canceló definitivamente su producción. La Agencia Europea del Medicamento (EMA) no llegó nunca a plantearse su aprobación.

El segundo de ellos, lecanemab —también propiedad de Biogen junto a Eisai—, sí que mostraba una ralentización del deterioro cognitivo. Eso sí, leve: de medio punto en una escala de 18 al cabo de un año y medio.

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Este beneficio no llegaba sin su correspondiente riesgo: en los ensayos clínicos, el 0,6% de los pacientes presentaron hemorragias cerebrales, frente al 0,1% de los que recibieron un placebo, y uno de ellos murió por causas relacionadas con el fármaco.

Pese a ello, la FDA, animada por la escasez de opciones terapéuticas para la enfermedad neurodegenerativa más común, aprobó el fármaco el pasado julio. La EMA anunció que comenzaba el proceso de revisión de los datos clínicos en enero de 2023, sin que se haya vuelto a saber nada desde entonces.

Así las cosas, donanemab parecía ser el tercer fármaco, segundo en la práctica, que llegaría frente al alzhéimer en EEUU mientras en Europa los pacientes (y sus médicos) siguen esperando. Pero la decisión de la FDA de someterlo a un nuevo escrutinio independiente va en la línea de los anteriores: muchas promesas pero aún más dudas.

Datos más prometedores

En principio, los datos que ofrecía donanemab en los ensayos clínicos parecían más prometedores que los de lecanemab (debido al diseño de estudios y la selección de los pacientes, no se puede comparar de forma directa la eficacia y seguridad de ambos fármacos).

Tras año y medio, el deterioro cognitivo de los pacientes que habían recibido donanemab era un 38,6% menor frente a los que recibieron un placebo. La mitad de los pacientes a los que se les dio el fármaco no sufrieron deterioro en el primer año.

Además, la eficacia del fármaco se mantuvo incluso después de retirarlo. A aquellos pacientes en los que se habían eliminado por completo las placas de amiloide es sustituyó por un placebo y el deterioro cognitivo siguió ralentizándose.

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Sin embargo, el 3,7% de los pacientes tuvo reacciones adversas graves y tres de ellos murieron en el ensayo. De estos, dos portaban una versión del gen que los hace más susceptibles a sufrir alzhéimer, el APOE4. Estas personas tendrían el fármaco contraindicado.

Por eso, la FDA quiere que un comité independiente esclarezca las dudas que todavía hay con este fármaco, sobre todo en lo referido al efecto posterior a la eliminación de las placas amiloides y a la función de la proteína tau, la otra sospechosa principal en la enfermedad de Alzheimer.

Los pacientes siguen esperando

Mientras tanto, los pacientes, casi un millón en España, siguen esperando. "No solo afecta a las personas con diagnóstico sino a las que cuidan", afirma Mariló Almagro, presidenta de la Confederación Española de Alzheimer (Ceafa).

Estos retrasos "producen desesperanza en los familiares, que tiene que enfrentarse a diario a una carga de cuidados cada vez mayor porque no llegan estos medicamentos. Pero también a la comunidad científica y a la industria, que ve que, sin aprobación, se enfrentan a un desafío financiero. Hay muchos efectos colaterales en los actores involucrados en esta enfermedad".

Almagro reconoce que la eficacia demostrada en los ensayos clínicos por estos fármacos ha sido baja, y puede que el revés de aducanumab "haya hecho que las agencias vayan con pies de plomo, sobre todo la europea, que es más conservadora".

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Sin embargo, la esperanza es lo último que se pierde. "Tenemos que ir con cautela pero, con que se apruebe alguno de estos fármacos, puede cambiar el paradigma de la atención a las demencias, sería la primera vez que se modificaría el transcurso de la enfermedad, ya que ahora mismo solo se palian los síntomas".

Por su parte, David Pérez, portavoz de la Sociedad Española de Neurología, recuerda que los especialistas todavía tienen dudas sobre la eficacia y seguridad a largo plazo de estos fármacos. "La esperanza es que esa diferencia en el deterioro cognitivo [frente a los que no recibieron el fármaco en el ensayo clínico] vaya agrandándose y que suponga un cambio en el curso de la enfermedad".

Los nuevos retrasos en cada fármaco "generan cierta inseguridad e incertidumbre en el futuro". A Pérez no le sorprende esta actitud más precavida de la EMA, que tiene en cuenta más detalles que su contraparte estadounidense, pero recuerda que la aprobación es solo el principio: el fármaco tardaría, aproximadamente, un año y medio en llegar a los pacientes.

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Lo más importante para él, con todo, no es tanto cuándo se apruebe el fármaco sino con qué condiciones. "No saber nada nos impide tomar decisiones organizativas", explica, "y tenemos que ponernos las pilas; las administraciones, las primeras".

Porque esta previsible revolución del alzhéimer vendrá acompañada de una reestructuración de los servicios de neurología: necesitarán hacerse más pruebas para saber si la persona es candidata al tratamiento o no, "esto no es una pastilla que se da a quien lo necesite, requiere un diagnóstico concienzudo, pruebas específicas, personal entrenado, espacio físico y tiempo para hacerlo".

En resumen, requiere dedicar recursos que actualmente no están enfocados al tratamiento del alzhéimer.

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Pese a los retrasos y las dudas, la esperanza no está perdida. El alzhéimer es una enfermedad degenerativa, que se agrava con el tiempo, y los ensayos clínicos todavía no tienen datos a largo plazo.

Además, "se ha aprendido mucho de los resultados de ensayos previos", señala Martínez, "tanto de los errores como de los éxitos, y la sensación es que vamos por el buen camino".

Hay otro fármaco en ensayos clínicos, gantenerumab, desarrollado por Roche, "que era un desarrollo biológico que tenían, no dio buenos resultados pero lo han modificado y tenemos la sensación de que ahora sí los ofrecerá".